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2020 Fiscal Year Annual Research Report

新規S100A8/A9阻害分子の発見に基づいたがん脳指向転移の機構解明とその制御

Research Project

Project/Area Number 20H03516
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

阪口 政清  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山本 健一  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (00711798)
近藤 英作  新潟大学, 医歯学系, 教授 (30252951)
豊岡 伸一  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880)
木下 理恵  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40518297)
西堀 正洋  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943)
村田 等  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (90579096)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsがん / S100A8/A9 / HRG / 転移 / 阻害作用
Outline of Annual Research Achievements

S100A8/A9誘導性脳指向性転移をHRGがどのように阻害するかの分子原理の解明を目指した。HRGがS100A8/A9吸着能を示す発見し、HRGの受容体の発見を切り口に原理解明を進めている。本年度の判明した事象を示す。①HRGはS100A8/A9を吸着し、がん細胞へのS100A8/A9の浸潤、走化性亢進を抑制するが、HRGはS100A9側に親和性を有する。②HRGはがん細胞の血清誘導性浸潤、走化性亢進をも抑制することから、S100A8/A9吸着性によらない抑制効能をも有する。③がん細胞にHRG受容体が存在する仮説を立て、その候補受容体を独自スクリーニングから2つ見出した。一つはCLEC1A(1回膜貫通型)で好中球と血管内皮細胞に発現し、HRGにより活性が制御される。④好中球のネットーシスより引き起こされたS100A8/A9は、がん細胞を刺激し、増殖ならびに浸潤、走化性を亢進するが、これをHRGが抑制する。これにはHRGの好中球CLEC1Aへの作用(ネットーシス抑制)とS100A8/A9吸着作用が大きく関わる。⑤見出したもう一つの受容体候補は7開幕貫通型で、これはがん細胞側に発現している。現在この受容体を糸口にS100A8/A9吸着性によらないがん細胞抑制機構の詳細を検討している。さらに計画にはないが、HRGには未知の受容体があるものと考え、全てのCLEC family、IgG family、他複数回幕貫通型受容体群もクローニングしそれら発現vectorを追加作成中にあり、HRGの新たな受容体となりうるか独自のassay系にて検討中である。HRGのがん転移抑制機能は多岐に渡ると予想されることから、がん細胞のみならず好中球をはじめとする炎症性免疫細胞、血管内皮細胞への作用の未解明な分子機構を解く糸口になるものと考えている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

実績の概要にあるように、計画は概ね達成することができた。HRGはCLEC1Aを介して好中球や血管内皮細胞に働きかけ、好中球のネットーシス(がんの活性化につながる)を抑制すること(Takahashi Y, Sakaguchi M, Nishibori et al. J Immunol 2021)、血管内皮細胞の接着分子群の発現を顕著に抑制すること(Gao S, Sakaguchi M, Nishibori M et al. iScience 2020)を明らかにすることができた。また、がん細胞側に発現のある新しいHRG受容体候補も見出しており、HRGのS100A8/A9吸着性によらない間接的抑制の分子機構も明らかとなりつつある。さらに、計画に入れていなかったHRG受容体候補の網羅的解析を追加して行なっている。HRGの多機能性はがん細胞以外の多くの正常な細胞種に働きかけるためであり、それら細胞への機能発現には受容体の存在が必須である。そのためまだまだ未知な受容体があるものと考えられ、HRG受容体の網羅的解析アプローチは、HRGの効能根拠を深く理解するために重要なのである。今後の解析から当研究がさらに発展していくことが期待され、当初の計画以上に計画が進展しているものと判断した。

Strategy for Future Research Activity

1年度の計画研究をさらに詰めつつ、2年度の計画であるHRGとS100A8/A9が遠隔の腫瘍に応答して脳内環境のどの細胞からそれぞれ産生放出されているかを理解する研究を行う。HRGの低下と脳転移に関連性があるかを検証するとともに、HRGによるS100A8/A9阻害作用がなぜ脳選択的に起こるのか、その理由に迫る。

  • Research Products

    (21 results)

All 2021 2020

All Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 12 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Inhibitory effects of RAGE-aptamer on development of monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats2021

    • Author(s)
      Nakamura Kazufumi、Akagi Satoshi、Ejiri Kentaro、Yoshida Masashi、Miyoshi Toru、Sakaguchi Masakiyo、Amioka Naofumi、Suastika Luh Oliva Saraswati、Kondo Megumi、Nakayama Rie、Takaya Yoichi、Higashimoto Yuichiro、Fukami Kei、Matsubara Hiromi、Ito Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Cardiology

      Volume: 78 Pages: 12~16

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2020.12.009

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] S100 Soil Sensor Receptors and Molecular Targeting Therapy Against Them in Cancer Metastasis2020

    • Author(s)
      Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
    • Journal Title

      Translational Oncology

      Volume: 13 Pages: 100753~100753

    • DOI

      10.1016/j.tranon.2020.100753

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Antitumor Effects of Pan-RAF Inhibitor LY3009120 Against Lung Cancer Cells Harboring Oncogenic BRAF Mutation2020

    • Author(s)
      MIYAUCHI SHUNSAKU、SHIEN KAZUHIKO、TAKEDA TATSUAKI、ARAKI KOTA、NAKATA KENTARO、MIURA AKIHIRO、TAKAHASHI YUTA、KURIHARA EISUKE、OGOSHI YUSUKE、NAMBA KEI、SUZAWA KEN、YAMAMOTO HIROMASA、OKAZAKI MIKIO、SOH JUNICHI、TOMIDA SHUTA、YAMANE MASAOMI、SAKAGUCHI MASAKIYO、TOYOOKA SHINICHI
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 40 Pages: 2667~2673

    • DOI

      10.21873/anticanres.14237

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuroplastinβ-mediated upregulation of solute carrier family 22 member 18 antisense (SLC22A18AS) plays a crucial role in the epithelial-mesenchymal transition, leading to lung cancer cells' enhanced motility2020

    • Author(s)
      Bajkowska Karolina、Sumardika I. Wayan、Tomonobu Nahoko、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Gede Yoni Komalasari Ni Luh、Jiang Fan、Yamauchi Akira、Winarsa Ruma I. Made、Kasano-Camones Carlos Ichiro、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 22 Pages: 100768~100768

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2020.100768

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Xylitol acts as an anticancer monosaccharide to induce selective cancer death via regulation of the glutathione level2020

    • Author(s)
      Tomonobu Nahoko、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Sumardika I Wayan、Jiang Fan、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
    • Journal Title

      Chemico-Biological Interactions

      Volume: 324 Pages: 109085~109085

    • DOI

      10.1016/j.cbi.2020.109085

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] exMCAM-Fc, an S100A8/A9-mediated-metastasis blocker, efficiently reduced the number of circulating tumor cells that appeared in the blood flow2020

    • Author(s)
      Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
    • Journal Title

      Molecular Biology Reports

      Volume: 47 Pages: 4879~4883

    • DOI

      10.1007/s11033-020-05495-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MAPK Pathway Alterations Correlate with Poor Survival and Drive Resistance to Therapy in Patients with Lung Cancers Driven by ROS1 Fusions2020

    • Author(s)
      Sato H、Schoenfeld AJ.、Siau E、Lu YC、Tai H、Suzawa K、Kubota D、Lui AJW.、Qeriqi B、Mattar M、Offin M、Sakaguchi M、Toyooka S、Drilon A、Rosen NX、Kris MG、Solit D、De Stanchina E、Davare MA、Riely GJ、Ladanyi M、Somwar R
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research

      Volume: 26 Pages: 2932~2945

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-19-3321

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Histidine-Rich Glycoprotein Inhibits High-Mobility Group Box-1-Mediated Pathways in Vascular Endothelial Cells through CLEC-1A2020

    • Author(s)
      Gao Shangze、Wake Hidenori、Sakaguchi Masakiyo、Wang Dengli、Takahashi Youhei、Teshigawara Kiyoshi、Zhong Hui、Mori Shuji、Liu Keyue、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Pages: 101180~101180

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101180

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cytotoxic Effects of Alcohol Extracts from a Plastic Wrap (Polyvinylidene2020

    • Author(s)
      Yamamoto KI, Kagawa H, Arimoto S, Tan XW, Yasui K, Oshiki T, Sakaguchi M.
    • Journal Title

      Acta Med Okayama

      Volume: 74 Pages: 327-334

    • DOI

      10.18926/AMO/60371

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synergistic regulation of hepatic Fsp27b expression by HNF4α and CREBH2020

    • Author(s)
      Kasano-Camones Carlos Ichiro、Takizawa Masayuki、Iwasaki Wakana、Sasaki Shota、Hamada Mume、Morimoto Aoi、Sakaguchi Masakiyo、Gonzalez Frank J.、Inoue Yusuke
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 530 Pages: 432~439

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.05.070

    • Open Access
  • [Journal Article] Enhancement of intestinal epithelial barrier function by Weissella confusa F213 and Lactobacillus rhamnosus FBB81 probiotic candidates in an in vitro model of hydrogen peroxide-induced inflammatory bowel disease2020

    • Author(s)
      Fatmawati Ni Nengah Dwi、Gotoh Kazuyoshi、Mayura I. Putu Bayu、Nocianitri Komang Ayu、Suwardana Gede Ngurah Rsi、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Ramona Yan、Sakaguchi Masakiyo、Matsushita Osamu、Sujaya I. Nengah
    • Journal Title

      BMC Research Notes

      Volume: 13 Pages: 489

    • DOI

      10.1186/s13104-020-05338-1

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Analysis of a plasmid encoding botulinum neurotoxin type G gene in Clostridium argentinense2020

    • Author(s)
      Sakaguchi Yoshihiko、Uchiyama Jumpei、Tak? Akira、Gotoh Kazuyoshi、Sakaguchi Masakiyo、Suzuki Tomonori、Yamamoto Yumiko、Hosomi Koji、Kohda Tomoko、Mukamoto Masafumi、Kozaki Shunji、Hayashi Shunji、Oguma Keiji
    • Journal Title

      Anaerobe

      Volume: 66 Pages: 102281~102281

    • DOI

      10.1016/j.anaerobe.2020.102281

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The heterodimer S100A8/A9 is a potent therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis2020

    • Author(s)
      Araki K、Kinoshita R、Tomonobu N、Gohara Y、Tomida S、Takahashi Y、Senoo S、Taniguchi A、Itano J、Yamamoto K、Murata H、Suzawa K、Shien K、Yamamoto H、Okazaki M、Sugimoto S、Ichimura K、Nishibori M、Miyahara N、Toyooka S、Sakaguchi M
    • Journal Title

      Journal of Molecular Medicine

      Volume: 99 Pages: 131~145

    • DOI

      10.1007/s00109-020-02001-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] キシリトールによるがん細胞選択的抗がん作用の分子機構の解明ならびにキシリトールの生体における抗がん効能の検討2020

    • Author(s)
      友信奈保子, 合原勇馬, 木下理恵, 阪口政清
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 細胞外S100A11 によりがん間質線維芽細胞が加速する膵がん進展のメカニズムの解明2020

    • Author(s)
      合原勇馬, 光井洋介, 友信奈保子, 木下理恵, 山内明, 山村真弘, 近藤英作, 豊岡伸一, 那須保友 ,阪口政清
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] リンパ内皮細胞上のNOX4 は癌細胞のリンパ系への遊走に重要な役割を果たす2020

    • Author(s)
      山内明, 山村真弘, 片瀬直樹, 友信奈保子, 木下理恵, 阪口政清, 岡本秀一郎
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 阻害は食道扁平上皮癌において細胞増殖だけでなく走化性も抑制する2020

    • Author(s)
      山村真弘, 山内明, 片瀬直樹, 岡本 秀一郎 ,阪口政清, 山口 佳之
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 5.ロテノン誘発パーキンソニズムの病態形成におけるSARM1リン酸化制御の意義2020

    • Author(s)
      村田等, 越智俊樹, 山本健一, 木下理恵, 阪口政清
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 6.分泌性S100A11は膵臓癌の細胞運動性を高める腫瘍周囲の線維芽細胞を活性化する2020

    • Author(s)
      合原勇馬, 光井洋介, 友信奈保子, 木下理恵, 山本健一, 山内明, 山村真弘, 近藤英作, 豊岡伸一, 那須保友, 村田等, 阪口政清
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] HNF4γ2に相互作用するタンパク質の探索2020

    • Author(s)
      江原伸哉, 佐々木翔太, 浦部瑞穂 ,前田つかさ, 鈴木淳子, 入江亮太, 鈴木正則, 外丸靖浩, 阪口政清, FRANK Gonzalez J.,井上裕介
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] HNF4αとCREBHによる肝臓のFsp27bの相乗的な発現制御2020

    • Author(s)
      笠野一郎, 瀧澤将行, 岩崎若菜, 佐々木翔太, 濱田夢芽, 守本葵, 阪口政清, GONZALEZ Frank J., 井上裕介
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会

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Published: 2021-12-27  

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