2021 Fiscal Year Annual Research Report
膵臓がんの頑健性の分子基盤の解明とその破壊による新規治療法の確立
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20H03524
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
園下 将大 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (80511857)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 清永 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (10278327)
小沼 剛 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 助教 (10631682)
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
大塩 貴子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (80723238)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膵がん / ショウジョウバエ / キナーゼ / 頑健性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんは日本人の死因の第一位で、対策が急務となっている。種々のがんの中でも特に治療の選択肢が少なく、患者の予後が最も悪いものが膵がんである。哺乳類実験系で膵がんの本態の解明や治療標的候補の同定が進められてきたものの、それらの知識はいまだ断片的で、詳細な発生機序や、他のがん種に比べて治療に対する頑健性が極めて高い理由は解明されていない。
そこで本研究では、治療に対する膵がんの頑健性の成立機序を解明し、その知見に基づいて新規膵がん治療戦略を創出する。特に本研究は、脆弱性を人為的に誘導する新しい方法論の提唱を目指す。本研究の遂行により、膵がんの治療応答性の詳細な分子機序を明らかにして新規膵がん治療法を確立し、膵がんの本態解明と福祉向上の両面に貢献することを目指す。
我々はこれまでに、膵がん患者の中で最も予後不良の患者群が有する4遺伝子変異(がん遺伝子KRASの活性化、がん抑制遺伝子群TP53やCDKN2A、SMAD4の不活性化)を模倣したハエを作出することに成功している。そして、このハエを使用してキナーゼの網羅的解析を実施し、膵がんの新規治療標的となるキナーゼ群を同定した。我々はこれらを阻害する化合物も見出したが、臨床と同様、効果は限定的だった。
そこで我々は本年度、この頑健性に関わるシグナル経路の同定に取り組んだ。すなわち、この化合物を上記ハエに投与した状態で網羅的遺伝学スクリーニングを実施した。その結果、阻害によりこの化合物の抗腫瘍効果を向上させるキナーゼが存在することを突き止めた。この結果は、このキナーゼが当該化合物に対する膵がんの頑健性の成立に重要な役割を果たしていることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々はこれまでに、膵がん形質を促進するキナーゼ群を新規治療標的として同定することに成功し、その阻害剤が膵がん形質を抑制することも確認している。さらに、この阻害剤に対する膵がんの頑健性の成立に関わるシグナルの同定にも成功している。これらは概ね当初の計画に沿ったものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、頑健性を規定する分子機序や、それを阻害する化合物が膵がんの形質に与える影響を、膵がんモデルマウスを用いて検討する。これらの達成に向け、ヒト膵がん細胞を免疫不全マウスの膵臓に同所移植して腫瘍を形成させる膵がんモデルマウスの樹立に取り組み、その後このマウスに対する化合物投与試験を実施する。
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