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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Envolvement of abnormal of SETDB-related histone modification enzyme and tumor immune environment in gastrointestinal cancer

Research Project

Project/Area Number 20H03526
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

秋山 好光  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 新部 彩乃 (樺嶋彩乃)  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448)
島田 周  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
田中 真二  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsエピジェネティクス / ヒストン修飾 / 消化器癌 / 腫瘍免疫環境
Outline of Annual Research Achievements

SETDB1とSETDB2はヒストンH3の9番目のリジンに対するヒストンメチル基転移酵素である。これら2つは多くの悪性腫瘍で発現亢進し、癌の悪性度や予後に関連するが、有効な治療法は未だに確立されていない。ヒストン修飾因子は様々な因子と複合体を形成して遺伝子発現制御に働くが、SETDB型ヒストン修飾酵素の複合体は不明な点が多い。現在、SETDB1とSETDB2はT細胞やマクロファージでも発現変化が報告され、炎症・免疫環境との関連も示唆されている。本研究では消化器癌におけるSETDB型ヒストン修飾酵素の発現異常や標的遺伝子、複合体形成および腫瘍免疫環境への関与を検討した。胃癌組織と肝癌組織でのSETDB1発現亢進は共に40%以上で認められ、予後との相関が検出された。SETDB2高発現は胃癌組織で40%だった。レンチウイルス実験系によるSETDB1とSETDB2の安定発現胃癌細胞株を樹立して機能解析を進めた。またマウス胃細胞でSetdb1を高発現すると造腫瘍性増強だけでなく、同系統マウス皮下移植でも増殖可能であり免疫回避の可能性が示唆された。マウスSetdb1結合タンパク質の網羅的質量分析ではRNA修飾因子や他のヒストン修飾因子など癌促進に機能する複数のタンパク質との結合が示唆された。一方、調べた肝癌細胞株の多くはSETDB1が高発現していたので、ノックダウン系実験を行った。SETDB1をノックダウンすると細胞増殖や浸潤能が低下し、RNA-seq解析では複数の癌関連下流遺伝子や免疫関連遺伝子が変化した。さらに内在性レトロウイルスの発現亢進も検出され、詳細な解析を進めている。SETDB1は既報同様にATF7IPとタンパク質間で結合し、ヒト肝癌組織ではこれらの共高発現例は予後が悪いことがわかった。以上、SETDB型タンパク質高発現癌の性質や癌促進に働く分子メカニズムを明らかにした。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] RTP4 silencing provokes tumor-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade in colorectal cancer2023

    • Author(s)
      Yamamoto Yudai、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Tsukihara Shu、Sugimoto Raizo、Kabashima Ayano、Tokunaga Masanori、Kinugasa Yusuke、Kawakami Yutaka、Tanaka Shinji
    • Journal Title

      Journal of Gastroenterology

      Volume: ND Pages: ND

    • DOI

      10.1007/s00535-023-01969-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of a novel target of SETD1A histone methyltransferase and the clinical significance in pancreatic cancer2022

    • Author(s)
      Ishii Takeshi、Akiyama Yoshimitsu、Shimada Shu、Kabashima Ayano、Asano Daisuke、Watanabe Shuichi、Ishikawa Yoshiya、Ueda Hiroki、Akahoshi Keiichi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Kudo Atsushi、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 463~476

    • DOI

      10.1111/cas.15615

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝細胞癌におけるヒストンメチル化酵素SETDB1の癌促進因子としての影響2022

    • Author(s)
      五十嵐陽介, 秋山好光, 丹治義明, 月原秀, 島田周, 新部彩乃, 池上徹, 田邊稔, 田中真二
    • Organizer
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [Presentation] 膵癌におけるヒストンH3K4メチル化酵素SETD1A発現の臨床的及び生物学的意義2022

    • Author(s)
      秋山好光, 島田周, 田邉稔, 田中真二.
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いたエクソンスキッピングによるβ-cateninシグナルの内在性活性化が肝がん細胞の免疫回避に寄与する2022

    • Author(s)
      島田周, 秋山好光, 田邉稔, 田中真二.
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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