2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecualr imaging for development of chimeric antigen receptors (CARs) resistant to T cell exhaustion
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20H03536
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
横須賀 忠 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10359599)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
若松 英 東京医科大学, 医学部, 講師 (40632617)
町山 裕亮 東京医科大学, 医学部, 講師 (40704606)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | キメラ抗原受容体 / CAR-T細胞 / シグナル伝達分子 / イメージング / マイクロクラスター / 免疫シナプス / 免疫チェックポイント / T細胞補助シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
キメラ抗原受容体CAR-T細胞療法は、多発性骨髄腫に対する適応が日本においても認可されと同時に、順調に臨床での使用が進んでいる。一方、CAR-T細胞も養子免疫療法としてT細胞へのCAR遺伝子導入を方法の基本とする限り、免疫チェックポイント受容体などによるT細胞疲弊という問題を抱えている。ゆえに、すでに第4のがん治療として確立した免疫チェックポイント阻害療法の革新的な治療成績から、CAR-T細胞療法と抗PD-1/PD-L1抗体投与との併用や、CARと既存または新規のがん治療法との併用療法がさまざなま治験として遂行されている。しかしいずれの治療も非常に高額であり、根本的に疲弊しないCARそのものをリ・エンジニアリングする選択肢も試されるべきたと考えた。一貫した超解像1分子1細胞研究によって、T細胞の活性化はTCRをコアとするシグナルユニット「マイクロクラスター」によって制御されることを明らかにしてきた。また先行研究からはCAR-T細胞においてもマイクロクラスターが活性化の最小ユニットとして機能していることが示唆されている。この結果からTCRマイクロクラスターと同様に、CARもPD-1と同じシグナロソームとして同じマイクロクラスターを形成しているためCARシグナルも抑制されること、よってCARとPD-1のマイクロクラスターを分画することで疲弊を回避可能なCARのニューデザインが見えてきた。本研究では、これら先端的分子イメージングの視点からCAR-T細胞を介したがん抗原の認識と細胞傷害機能、CAR-T細胞疲弊が誘導される分子メカニズムを解明し、免疫チェックポイント受容体による機能抑制を自発的に解除するCARをリ・デザインすることで、より効果的かつ経済的なCAR-T細胞療法を提案することを目的とする。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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