Molecualr imaging for development of chimeric antigen receptors (CARs) resistant to T cell exhaustion

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03536
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Yokosuka Tadashi 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10359599)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 若松 英 東京医科大学, 医学部, 講師 (40632617) ; 町山 裕亮 東京医科大学, 医学部, 講師 (40704606)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: キメラ抗原受容体 / CAR-T細胞 / シグナル伝達分子 / 分子イメージング / マイクロクラスター / 免疫シナプス / 免疫チェックポイント / T細胞疲弊

Outline of Final Research Achievements

In order to relieve the exhaustion state of chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, we tried to create a novel CAR that enables to fundamentally recover from T cell exhaustion without using immune checkpoint blockage (ICB) antibodies on the technological basis of molecular imaging. CAR microclusters were formed clusters in a ligand-binding dependent manner and functioned as a unit of T cell activation. We tried to create a CAR that can dissociate from the immune checkpoint molecule PD-1 microclusters by increasing the height of a CAR, but did not obtain sufficient results. On the other hand, by introducing active costimulatory receptor, 2B4, into a CAR, we succeeded in creating a new exhaustion-relieving CAR that can suppress cytokine storms while maintaining cytotoxicity.

Free Research Field

免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

CAR-T細胞療法は多発性骨髄腫において大きな治療効果を得ているが、その作用機序や完璧なデザインを裏付けする理論的説明を欠く。CAR-T細胞のレシピエント細胞であるT細胞も、CARおいｂTCRと免疫チェックポイント分子がどのようにCAR-T細胞の疲弊やメモリー化を制御しているのか明確ではない。マイクロクラスターの解析により見つかった新たなCARのシグナロソームの見地から、受容体の高さや、または失敗に終わったと考えれている副刺激受容体シグナルドメインを用いたCARのデサインの検討は、CAR研究にも時間と空間の因子が不可欠であるという新たな概念を示し、治療的応用への側面からも社会的貢献度は高い。