2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規CDC7キナーゼ阻害剤TAK-931の併用療法開発に向けた橋渡し研究
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20H03541
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
大橋 紹宏 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80835249)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
影山 俊一郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60644979)
小林 進 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (70792836)
鹿島 幸恵 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任助教 (80831883)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CDC7阻害剤 / TAK-931 / 複製ストレス / がん治療薬 / 橋渡し研究 / 併用療法戦略 / マルチオミックス解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NA複製 修復機構の中心プレーヤーであるcell division cycle 7 (CDC7)キナーゼを特異的に阻害する低分子化合物TAK-931（国際一般名 Simurosertib）の創出に世界に先駆け成功した（Science Advances 2019）。これまでの前臨床・臨床知見をより発展させながら、１）大規模併用スクリーニングを行いTAK-931がどのような化学療法 と併用効果を示すかを明らかとする、２）リン酸化プロテミクス解析を行い上記併用効果の細胞内シグナルの動きを明らかとする、３）上記細胞内シグナル変動の生物学的意義を細胞・分子生物学的アプローチやsiRNAスクリーニングを用いて明らかとする、４）臨床腫瘍株（PDX）モデルを用いたin vivo併用薬効試験を行い上記併用効果の臨床応用への可能性を示すことを主目的とし、共同研究者と連携し本研究を進めてきた。
概ね研究計画通り進み、TAK-931がトポイソメラーゼ阻害剤やプラチナ製剤、PARP阻害剤との相乗的な併用効果を示すこと、さらにTAK-931が相同組み換え修復経路を抑制することでこれらDNA損傷剤との併用効果を示すことを明らかとした。また、siRNAライブラリーを用いたスクリーニングにより併用効果を示すがん種候補の絞り込み、さらに候補がん種のPDXモデルによる前臨床薬効・薬理試験を実施し、乳がん・卵巣がんに対するPARP阻害剤、すい臓がんに対するCPT-11やGemcitabine、放射線治療、食道がんに対する5-FUやCPT-11との併用効果を実験的に証明した。本研究を通じて、CDC7阻害剤TAK-931の新規治療法の立案および新規メカニズムの解明という臨床・基礎の両面において大きなインパクトを与えることができた。本研究成果はオンライン版サイエンス姉妹紙Science Advancesで出版済みである。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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