2022 Fiscal Year Final Research Report

Combination treatment with CDC7 inhibitor and DNA damage agents enhances antiproliferative activity in multiple preclinical models

Research Project

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Project/Area Number	20H03541
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research Institution	National Cancer Center Japan
Principal Investigator	Akihiro Ohashi 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80835249)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	影山俊一郎国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60644979) 小林進国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (70792836) 鹿島幸恵東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任助教 (80831883)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	DNA複製ストレス / CDC7キナーゼ / 低分子阻害剤 / Drug Discovery / 橋渡し研究 / トランスクリプトーム解析 / バイオマーカー / 薬効・薬理研究
Outline of Final Research Achievements	We developed a highly specific CDC7 inhibitor, TAK-931, as a clinical cancer therapeutic agent. This study aimed to identify the potential combination partners of TAK-931 for guiding its clinical development strategies. Unbiased high-throughput chemical screening revealed that the highest synergistic antiproliferative effects observed were the combinations of DNA-damaging agents with TAK-931. Functional phosphoproteomic analysis demonstrated that TAK-931 suppressed homologous recombination repair activity, delayed recovery from double-strand breaks, and led to accumulation of DNA damages in the combination. Whole-genome small interfering RNA library screening identified sensitivity-modulating molecules, which propose the experimentally predicted target cancer types for the combination, including pancreatic, esophageal, ovarian, and breast cancers. The efficacy of combination therapy in these cancer types was preclinically confirmed in the corresponding primary-derived xenograft models.
Free Research Field	がんの創薬研究
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	併用療法研究によりTAK-931と相乗効果を示す化学療法剤が同定されれば、併用パートナーの対象癌種を主軸においた「対象疾患の絞り込み」が可能となりTAK-931の開発戦略を決定する上で非常に重要な情報となる。「併用効果＝合成致死」ととらえることができるため、併用パートナーの作用機序情報を活用しながら、ケミカルバイオロジーと薬理学アプローチからCDC7キナーゼの新規メカニズム解明にもつながる。TAK-931の新規併用療法の立案という臨床的意義を示すと同時にCDC7キナーゼの新規メカニズム解明といった癌の基礎研究に対しても貢献していきたい。