2021 Fiscal Year Annual Research Report
BRAF変異腫瘍の臓器多様性の解明とtumor agonistic治療への応用
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20H03542
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | BRAF / サブタイプ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRAF変異は、がんの8％程度に認めるドライバー遺伝子異常である。その多くはV600E変異であるが、遺伝子パネル検査の発展に伴いV600以外の変異も同定されている。変異BRAFは、キナーゼ活性に従い3つのサブタイプ（Class I～Class III)に分類され、申請者はその分類が治療に生かせることを示してきたが、サブタイプ分類されていない変異も多数存在する。昨年度は、TCGAやMSK-IMPACTなどの大規模遺伝子解析研究において同定されているBRAF変異のうち、これまでに機能が明らかとなっていない約100種類について評価を行い、これまでに明らかとなっていなかった機能性変異約10個を新たに同定していた。本年度は、同定された機能性変異について、RASを構成するKRAS, NRAS, HRASをすべて欠損したRAS less細胞を用い、RAS依存性を明らかにすることでサブタイプ分類を終了した。次年度については、同定された変異が機能を獲得した原因を、構造解析等により明らかにする。また、既知の変異と合わせ、約80種類のnon-functional変異と40種類のclass I~III変異を得たことから、BRAF変異の機能予測モデルの構築に着手する。
また、BRAF non-V600変異大腸がん症例のRNAシークエンスデータを用いたパスウエイ解析からClass IIおよびClass III BRAF non-V600変異大腸がんに特異的なシグナルパスウエイの候補を同定した。本年度は、これらのパスウエイの抑制がBRAF non-V600変異大腸がんの増殖抑制につながるかを検証する。
Class I変異大腸がんに対しては、MAPKシグナル依存性の評価に基づき同定した、新たな標的分子の解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
BRAF non-V600変異に対するサブタイプの同定は完了している。また、Class I変異を有する大腸がんにおける多様性の理解についても発現解析とMAPKシグナルに対する依存性の解析から、その原因がつかめつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度である2022年度は、これまで判明したClass I~III変異の情報をもとに未知のBRAF変異の機能を予測するモデルの構築に着手する。また、各BRAF変異サブタイプにおいて特徴的に活性化するパスウエイが判明したことから、これらのパスウエイと臓器特異性の関連について解析を進める予定である。
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[Journal Article] Unmasking BCL-2 Addiction in Synovial Sarcoma by Overcoming Low NOXA2021
Author(s)
Fairchild Carter K.、Floros Konstantinos V.、Jacob Sheeba、Coon Colin M.、Puchalapalli Madhavi、Hu Bin、Harada Hisashi、Dozmorov Mikhail G.、Koblinski Jennifer E.、Smith Steven C.、Domson Gregory、Leverson Joel D.、Souers Andrew J.、Takebe Naoko、Ebi Hiromichi、Faber Anthony C.、Boikos Sosipatros A.
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Journal Title
Cancers
Volume: 13
Pages: 2310～2310
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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