2020 Fiscal Year Annual Research Report
Neural activity for reactivating forgotten memories
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20H03551
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
野村 洋 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (10549603)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脳・神経 / 記憶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症患者は過去の記憶を思い出せなくなるが、記憶を回復させる治療法は確立していない。申請者は、ヒスタミンH3受容体逆アゴニストが、忘れた記憶の想起を回復させることをマウス・ヒトで発見した。しかしどのような神経活動によって想起が回復するかは不明である。そこで本研究では、ヒスタミン神経の活動と記憶想起の関係を解明すると共に、想起が回復する際にヒスタミンが放出される嗅周皮質のどのような神経活動が想起回復に関わるか解明する。
まずヒスタミン神経の選択的な活性化により記憶の想起が回復するか検証した。DREADD法を用いてヒスタミン神経を選択的に活性化した。ヒスチジン脱炭素酵素のプロモーター下流でCreリコンビナーゼを発現するHDC-Creマウスの結節乳頭核（ヒスタミン神経の起始核）に、「Cre依存的に興奮性DREADD受容体hM3Dqを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）」を投与した。hM3DqのリガンドClozapine N-Oxide（CNO）を投与し、ヒスタミン神経を選択的に活性化したところ、記憶の想起成績が顕著に向上した。
また、記憶の想起にヒスタミン神経の活性化が必要かを調べるための実験系を確立した。HDC-Creマウスの結節乳頭核に「Cre依存的に抑制性DREADD受容体hM4Diを発現するアデノ随伴ウイルス」を投与した。その結果、結節乳頭核の一部の神経細胞にhM4Di-mCherryが導入されることを確認した。
その他に、記憶の想起が回復する際の嗅周皮質の神経活動を測定する実験系を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初にたてた実験計画の通り、ヒスタミン神経の選択的な活性化と記憶想起の回復の関係を検証した。その結果、ヒスタミン神経の選択的な活性化によって記憶想起が回復することを明らかにした。必要なコントロール群の設定や複数の記憶課題での検討に時間を要したが、当初の予定通りに実験を遂行することができた。ヒスタミン神経の選択的な抑制と記憶想起の関係については、実験系の確立を終え、現在は実験と解析を進めている段階である。一方で、次年度以降に予定していたが、ヒスタミン神経の選択的な活性化による記憶想起の回復の神経メカニズムを明らかにするため、嗅周皮質の神経活動を大規模に測定する実験系を確立した。本実験系を用いることで、忘れた記憶を思い出させる神経活動の解明に結びつくと考えられる。以上、計画通りに進んだ実験、計画の内容には未だ到達していない実験、計画の内容以上に進んだ実験があることから、総合的に考えると全体としておおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度に明らかにした結果（ヒスタミン神経の選択的な活性化によって記憶の想起が回復すること）と、確立した実験系（嗅周皮質の神経活動を大規模に測定する系）を用いて、ヒスタミン神経活性化によって記憶の想起が回復する時の嗅周皮質の神経活動を明らかにする。特に、記憶エングラム細胞が記憶の想起が回復する際に再活性化するか検証する。記憶課題に取り組むマウスの嗅周皮質の多細胞の神経活動をCa2+イメージング法により測定する。アデノ随伴ウイルスを用いてCa2+センサーGCaMPを嗅周皮質に導入し、GRINレンズを埋め込む。そして頭部搭載型の小型顕微鏡により、嗅周皮質の神経活動を測定する。本手法により、自由に動き回るマウスの脳深部の神経活動について、多細胞から1細胞単位の解像度で同時に測定することが可能となる。
さらに、ヒスタミン神経活性化による“記憶の想起障害の回復”に、記憶エングラム細胞の再活性化が必要か検証する。一連の検討により、ヒスタミン神経の活性化による想起の回復時に、嗅周皮質のエングラム細胞が再活性化するか、そしてその再活性化が想起の回復に必要かを明らかにする。本検討により、ヒスタミンによってなぜ記憶の想起が回復するのか、その神経回路メカニズムを解明する。
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Research Products
(2 results)
