2021 Fiscal Year Annual Research Report
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20H03563
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
片山 雄太 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70725085)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自閉症 / ASD / CHD8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉スペクトラム症（自閉症）はコミュニケーション障害や行動の限局性を特徴とする発達障害であり、1%を越える高い有病率から近年特に注目を集める精神疾患の１つである。CHD8は自閉症患者で最も変異率の高い遺伝子の一つとして注目を集めているが、申請者はマウスに同様の遺伝子変異を導入することで自閉症様の行動異常を再現したモデルマウスの作製に成功し、その自閉症発症メカニズムについて報告した。本研究はCHD8ヘテロ欠損マウスを自閉症モデルマウスとして用いて、シングルセルmRNAseqや細胞種特異的CHD8変異マウスを作製して解析することで、自閉症の発症メカニズムを分子レベル・細胞レベルから理解することを目的としており、さらに明らかになった発症メカニズムを基づいた効果的な治療法の開発を目指す。
2020年度までにオリゴデンドロサイトの異常が自閉症の原因の1つである一方で、小脳顆粒細胞の異常は自閉症の行動異常に関与しないことを明らかにした。2021年度は神経細胞種に着目したCHD8変異マウスを作製し、電気生理学低解析と行動解析による自閉症の発症と神経細胞種の関連を調べるため、データの取得を進めた。データの取得が完了次第、責任細胞種の同定と自閉症の発症メカニズムを検証し、治療ターゲットの探索をおこなう。また、これまでの解析からオリゴデンドロサイトと自閉症の関連が示唆されたため、オリゴデンドロサイトの機能低下を改善させる薬剤による治療法を検証したが、現在のところマウスの症状を改善させる薬剤の発見には至っていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
小脳顆粒細胞特異的にCHD8の遺伝子変異を導入したマウスは小脳の構造以上を示すものの、自閉症様の行動異常は見られなことから小脳の異常はCHD8遺伝子変異による自閉症の発症には直接関与していないと考えられる。また、オリゴデンドロサイト特異的にCHD8を欠損したマウスは全身でCHD8をヘテロ欠損したマウスで見られる自閉症様の行動異常の全てを再現するわけではないことから、オリゴデンドロサイトの異常に加えて神経細胞の異常が自閉症の発症に関わっていると考えており、現在神経細胞の異常に注目して解析を進めている。
脳内の主な神経細胞種である興奮性神経と抑制性神経、さらに自閉症との関連が示唆されているセロトニン作動性神経で特異的にCHD8の遺伝子変異を誘導するマウスを作製し、電気生理学的解析と行動解析のデータ取得を進めている。データの取得が完了次第、自閉症との関連を検証する。
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| Strategy for Future Research Activity |
神経細胞特異的CHD8変異マウスの電気生理学的解析と行動解析によって、CHD8遺伝子変異による神経細胞の機能変化と自閉症の関係を明らかにする。データ取得は順調に進んでおり、得られたデータを解析し、CHD8遺伝子変異による自閉症の発症に関与する神経細胞種を同定することで自閉症の理解を深める。また、これまでの解析から得られた知見を元に、発症メカニズムに基づいた治療法の開発をおこなうため、CHD8の標的分子や責任細胞種を治療ターゲットとした治療法の検証をおこなう。オリゴデンドロサイトが有力な治療ターゲットであることが示唆されたため、薬剤スクリーニングをおこなったが、自閉症の症状を改善させる薬剤の発見には至っていない。検証した薬剤がマウス個体でオリゴデンドロサイトの機能障害を改善させる効果が弱いことが原因の1つであると考えられるため、オリゴデンドロサイトの機能障害の改善が認められる薬剤を探索して検証することが必要と考えている。
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