2023 Fiscal Year Annual Research Report
脳内免疫環境変化の解析によるアルツハイマー病の病態解明と治療への応用
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20H03569
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
高田 和幸 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (10434664)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石原 慶一 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (80340446)
西村 周泰 同志社大学, 脳科学研究科, 准教授 (90527889)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / ミクログリア / オルガノイド / 疾患関連ミクログリア / 神経保護 / ホットスポット / ヒトiPS細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミクログリアは卵黄嚢で発生する原始マクロファージを細胞起源とする。著しい神経細胞死が引き起こされるアルツハイマー病（AD）の脳内では、アミロイドβ（Aβ）の蓄積とそれを取り巻くミクログリアの活性化が認められる。近年、AD脳ではdisease-associated microglia（DAM）というユニークなミクログリア亜集団が出現することが報告された。しかし、DAMを含むミクログリアのAD病態における病態生理学的役割は不明であり、この解明にはAD脳の病的微小環境を簡便に再現できるヒト細胞培養系が必要と考えられている。そこで本研究では、ヒトAD病態脳における免疫環境の解析ツールとして、ヒト人工多能性幹（hiPS）細胞技術を応用し、ミクログリアを含有する大脳皮質オルガノイドの作製に向けた解析を実施した。hiPS細胞から誘導した原始マクロファージ／ミクログリア（hiMacs）を大脳皮質オルガノイドと共培養した。神経毒性の高いAβオリゴマーを安定的に形成できるO-アシルイソペプチドAβ1-42（isoAβ）を処置した。その結果、オルガノイド内の大脳皮質神経細胞に著しい神経細胞死が引き起こされたが、hiMacsの共培養により神経細胞死は抑制された。またhiMacsはAβを貪食し、DAM様の細胞マーカの表現型を示した。さらに、大脳皮質オルガノイドにisoAβを処置すると、ＡＤ脳でも検出されるAβ斑表面のホットスポット様の鋸刃状構造が形成されたが、hiMacsの近傍は滑らかな表面であった。以上より、DAM様の表現型を示すhiMacsは、Aβ貪食とAβ斑の形態学的修飾によって神経保護的に働くことが示唆された。本研究より、hiMacsを含有する大脳皮質脳オルガノイドモデルは、AD病態形成機序やミクログリアの病態生理学的機能の解明に有用なツールであることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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