2021 Fiscal Year Annual Research Report
全身疾患に随伴するうつ症状・認知機能低下の共通メカニズム解明と治療への応用
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20H03577
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
中曽 一裕 鳥取大学, 医学部, 准教授 (30379648)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 正明 鳥取大学, 医学部, 教授 (40346367)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | xCT / うつ / 認知機能障害 / ミクログリア / グルタミン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，種々の疾患に随伴して出現するうつ症状や認知機能低下の共通メカニズムを明らかにし，将来的な臨床応用を想定した，既存治療には無い特性を持つ新規治療の基盤確立を目指すものである．
＜細胞実験＞培養ミクログリアを用い，アミロイドβ（Aβ），α-synuclein，MPTPなどの刺激によるxCTの発現量の変化を検討した．その結果，ミクログリアが活性化される条件ではxCT発現量が増加することが明らかになった．
＜動物実験＞動物モデルとして，①ビタミンE欠乏モデルマウス，②MPTP投与パーキンソン病モデルマウス，③アルツハイマー病マウスにおいて，xCTの関与を検討した．①に関しては，長期ビタミンE欠乏による認知機能低下，自発活動性低下は，xCT欠失マウスでは生じにくいことを明らかにした．また，ビタミンE欠乏のマウス脳では，ミクログリアおよびアストロサイトにxCTの発現を認め，単なる酸化ストレスだけではなく，xCTから放出されるグルタミン酸も重要であることが示唆された．②についてはMPTP投与による自発性運動低下がxCT欠失マウスでは軽減されることを見出し，MPTPによるパーキンソン病様症状には，神経細胞だけではなく，ミクログリアxCTも関与していることが明らかになりつつある．③については，遺伝子改変によるアルツハイマー病マウスとxCT欠失マウスの交配により，xCT欠失マウスではADとしての認知機能低下が軽減すること，またxCT阻害剤により認知機能低下を抑制できることを明らかにした，
＜ミクログリア特異的xCT欠失マウスの作製＞一部外部委託により，ミクログリア選択的にxCT遺伝子が欠失するコンディショナルノックアウトマウスを作成した．現在ADマウスとの交配により，認知機能への影響を検討する予定である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞実験，動物実験は概ね予定通りに進捗している．
本申請課題の前半で最も困難であったミクログリア特異的xCT欠失マウスの作成に成功しており，本プロジェクトは今のところ順調に進んでいると判断される．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は動物モデル，特にコンディショナルノックアウトマウス（ミクログリア特異的xCT欠失マウス）を用いた検討の比率を高める．アルツハイマー病モデル／ミクログリア特異的xCT欠失マウスの検討を開始している段階である．
治療応用のための研究ステップとして，xCT機能を容易に検討できる細胞の確立，xCT阻害物質のスクリーニングを徐々に開始する予定．
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