2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of osteocyte senescence by mitochondrial retrograde signaling
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20H03583
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
清水 孝彦 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 老化ストレス応答研究プロジェクトチーム, プロジェクトリーダー (40301791)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澁谷 修一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 老化ストレス応答研究プロジェクトチーム, 研究員 (70866342)
渡辺 憲史 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 老化ストレス応答研究プロジェクトチーム, 研究員 (90866766)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / 骨細胞 / 細胞老化 / ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨組織は、骨格を支持する役割に加えて、造血やカルシウムの貯蔵庫、さらに骨由来ホルモンの産生を担う動的な組織である。加齢に伴い緩やかに骨量が減少し、多様な生理機能も低下する。その骨量減少は、性ホルモン低下に加え、活動量低下に伴う機械的刺激低下や、それを感知する骨細胞の機能低下が要因とも考えられている。骨基質に埋没している骨細胞は骨細管を伸ばし周囲の細胞と情報伝達を行うとともに、RANKLやsclerostinに代表される骨制御因子の分泌細胞でもある。また興味深い事に、細胞寿命が1-50年と非常に長く、加齢に伴い細胞の配向異常や、骨細管数減少および変形が生じる。研究代表者は、加齢様骨量減少モデルマウスを用いた解析過程で、ミトコンドリア機能不全が骨細胞の加齢様変化を助長することを明らかにした。この結果は、ミトコンドリア由来のストレス応答が骨細胞の老化を促進する可能性を示唆した。また、分子機構としてミトコンドリア機能不全に付随して、統合的ストレス応答因子であるATF4転写因子を核集積（活性化）し、骨関連遺伝子群の発現を変化させること、さらに同時に核ラミナタンパク質（Lamin AとLamin B）減少による核構造変化も誘導して、加齢様骨量減少をもたらすことを明らかにしつつある。本研究では、ミトコンドリア機能不全によりストレス応答するATF4転写因子活性化の分子機構と核ラミナタンパク質動態の分子接点を明らかにし、老化ストレスによる骨細胞を起点とした骨老化の分子メカニズム解明を目指している。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Empagliflozin improves cardiac mitochondrial function and survival through energy regulation in a murine model of heart failure.2022
Author(s)
Shiraki, A., Jun-ichi Oyama, J., Shimizu, T., Nakashima, T., Yokota, T., Node, K.
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Journal Title
Eur J Pharmacol
Volume: 931
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lysine-targeting inhibition of amyloid β oligomerization by a green perilla-derived metastable chalcone in vitro and in vivo.2022
Author(s)
Murakami, K., Sakaguchi, Y., Taniwa, K., Izuo, N., Hanaki, M., Kawase, T., Hirose, K., Nagao, C., Mizoguchi, K., Shimizu, T., Irie, K.
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Journal Title
RSC Chem. Biol.
Volume: 3
Pages: 1380-1396
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] APP knock-in mice produce E22P-Aβ exhibiting an Alzheimer’s disease-like phenotype with dysregulation of hypoxia-3 inducible factor expression.2022
Author(s)
Maki, T., Sawahata, M., Akutsu, I., Amaike, S., Hiramatsu, G., Uta, D., Izuo, N., Shimizu, T., Irie, K., Kume, T.
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Journal Title
Int J. Mol. Sci.
Volume: 23
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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