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2021 Fiscal Year Annual Research Report

孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 20H03589
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

井口 洋平  名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐橋 健太郎  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103)
勝野 雅央  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsTDP-43 / ALS / 凝集タンパク伝播 / ニューロン / オリゴデンデロサイト
Outline of Annual Research Achievements

代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播の検証を行った。CamKII-Creマウス一側海馬にAAV-CMV-FLEX-TDPmNLS(細胞質発現型)-GFPベクターを投与し注入側海馬からの繊維連絡のある遠隔領域にTDP-GFPの発現を確認し、AAV-CMV-FLEX-TDPmNLSmRRM(細胞質凝集型)-GFPを注射したマウスでは注入側海馬近傍の脳梁におけるOLG内にTDP-GFPの発現が観察された。また、同様にCamKII-Creマウスの一側一次運動野へAAVを投与すると細胞質発現型TDP-43では対側の運動野に多くのTDP-GFP発現が確認され、凝集型TDP-43ではやはり脳梁のOLGにTDP-GFP発現を認めた。細胞質発現型のTDP-43はシナプス間の伝播により繊維連絡のある遠隔領域へ、より凝集性の強いTDP-43は遠隔への伝播は困難であるがN-O間に伝播しやすい可能性が示唆された。さらに、ChAT-Creマウスの脊髄前角においても運動ニューロンからOLGへのTDP-GFP伝播を確認することができた。しかし、通常のマウス脳へのAAV投与実験ではニューロンからOLGへのTDP-GFPの伝播はニューロン間に比し僅かしか認めなかった。TDP-43伝播を修飾する因子を検討するためDREADDs を利用して神経活動を活性化してTDP-43伝播への影響を評価した。一側一次運動野へ細胞質凝集型TDP-43を投与後、神経活動を活性化させると脳梁におけるOLGに多くのTDP-GFPが確認された。神経細胞の活動状態によりTDP-43の細胞間伝播が影響を受ける可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AAVとCreマウスを用いてマウス生体内におけるニューロン間、ニューロンーOLG間の伝播をさまざまな脳・脊髄領域で確認することができ、またTDP-43の細胞間伝播における神経過活動の影響を検証することができた。

Strategy for Future Research Activity

今後はさまざまな脳領域におけるTDP-43の細胞間伝播を神経の活動性を制御してその影響を検証する。上位ー下位運動ニューロン間の伝播は確認できていないのでさらに観察期間を伸ばし、さらにニューロンの興奮性を制御して検証を進める。

  • Research Products

    (8 results)

All 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Significance of Oligomeric and Fibrillar Species in Amyloidosis: Insights into Pathophysiology and Treatment2021

    • Author(s)
      Koike Haruki、Iguchi Yohei、Sahashi Kentaro、Katsuno Masahisa
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 26 Pages: 5091~5091

    • DOI

      10.3390/molecules26165091

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Blockade of CHRNB2 signaling with a therapeutic monoclonal antibody attenuates the aggressiveness of gastric cancer cells2021

    • Author(s)
      Kanda Mitsuro、Shimizu Dai、Nakamura Shunsuke、Sawaki Koichi、Umeda Shinichi、Miwa Takashi、Tanaka Haruyoshi、Inokawa Yoshikuni、Hattori Norifumi、Hayashi Masamichi、Tanaka Chie、Nakayama Goro、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Kodera Yasuhiro
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 40 Pages: 5495~5504

    • DOI

      10.1038/s41388-021-01945-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathway from TDP-43-Related Pathology to Neuronal Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Lobar Degeneration2021

    • Author(s)
      Riku Yuichi、Seilhean Danielle、Duyckaerts Charles、Boluda Susana、Iguchi Yohei、Ishigaki Shinsuke、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: 3843~3843

    • DOI

      10.3390/ijms22083843

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The wide-ranging clinical and genetic features in Japanese families with valosin-containing protein proteinopathy2021

    • Author(s)
      Ando Takashi、Nakamura Ryoichi、Kuru Satoshi、Yokoi Daichi、Atsuta Naoki、Koike Haruki、Suzuki Masashi、Hara Kazuhiro、Iguchi Yohei、Murakami Ayuka、Noda Seiya、Kimura Seigo、Sone Jun、Mano Kazuo、Okada Hisashi、Okuda Satoshi、Nishino Ichizo、Ogi Tomoo、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
    • Journal Title

      Neurobiology of Aging

      Volume: 100 Pages: 120.e1~120.e6

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2020.10.028

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exploring the factors underlying remyelination arrest by studying the post‐transcriptional regulatory mechanisms of cystatin F gene2021

    • Author(s)
      Li Jiayi、Durose Wilaiwan Wisessmith、Ito Junko、Kakita Akiyoshi、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Kunisawa Kazuo、Shimizu Takeshi、Ikenaka Kazuhiro
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 157 Pages: 2070~2090

    • DOI

      10.1111/jnc.15190

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] In vivo models of pathological TDP-43 transmission2021

    • Author(s)
      井口 洋平, 李 佳益, 天草 善信, 横井 聡, 勝野 雅央
    • Organizer
      第62回日本神経学会
  • [Presentation] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS2021

    • Author(s)
      大岩 康太郎, 渡邊 征爾, 井口 洋平, 勝野 雅央, 山中 宏二
    • Organizer
      第62回日本神経学会
  • [Book] Pharma Medica2021

    • Author(s)
      井口洋平、勝野雅央
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      メディカルビュー社

URL: 

Published: 2022-12-28  

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