2022 Fiscal Year Annual Research Report
孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明
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20H03589
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | TDP-43 / ALS / 凝集タンパク質の細胞間伝播 / ニューロン / オリゴデンドロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
孤発性筋萎縮性側索硬化症 (sALS)患者は局所症状で発症し、近接部位から遠隔部位に症状が進展していく。また、連絡のある上位、下位運動ニューロンが一塊として変性していくことも特徴である。このためsALSにおいて凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43が細胞間を伝播する”プリオン様伝播”を証明した事例はない。申請者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討した。CamKII-Creマウス一側海馬に細胞質局在型（mNLS）と細胞質凝集型（mNLSmRRM）のAAV-CMV-FLEX-GFP-TDP-43を投与すると、mNLSでは海馬と連絡のある遠隔領域に広範にGFP-TDP-43が認められたのに対し、より凝集性の強いmNLSmRRMでは遠隔領域のニューロンにおけるGFP-TDP-43の発現は乏しかった。しかし、mNLSmRRMは注入側海馬近傍の脳梁においてオリゴデンドロサイト（OLG）内にGFP-TDP-43の発現が観察され、凝集型TDP-43のニューロン-OLG (N-O) 間伝播が示唆された。CamkII-Creマウスに対し、DREADDs（hM3Dq）を用いてGFP-TDP-43発現ニューロンの神経活動を活性化させると GFP-TDP-43のN-O間伝播がより促進された。神経の過剰な興奮がTDP-43病理の拡大に寄与していることが推測された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology2022
Author(s)
Tsujikawa Koyo, Hamanaka Kohei, Riku Yuichi, Hattori Yuki, Iguchi Yohei, Ishigaki Shinsuke, Kobayashi Kenta, Sahara Naruhiko, Yoshida Mari, Iwasaki Yasushi, Miyashita Akinori, Iwatsubo Takeshi, Ikeuchi Takeshi, Miyata Takaki, Sobue Gen, Matsumoto Naomichi, Sahashi Kentaro, Katsuno Masahisa
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Journal Title
Science Advances
Volume: 8
Pages: eabm5029
DOI
Peer Reviewed
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