幼少期の不遇な体験を持つうつ病の神経回路病態に基づく治療・予防に関わる基盤研究

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03603
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 岡本 泰昌 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70314763)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 剛 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (10457286) ; 淵上 学 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (40403571)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: うつ病 / 幼少期ストレス / fMRI / うつ病モデルラット / 神経回路

Outline of Annual Research Achievements

課題１）では、2020年度までに、幼少時に受けた虐待やトラウマの程度を評価するChild Abuse and Trauma Scale(CATS)と安静時脳活動の指標としてのfractional amplitude of low-frequency fluctuation(fALFF)の関連をうつ病患者において検討し、左背外側前頭前野のfALFFがCATSと負の相関を示すことなどが明らかになった。2021年度は、課題２の結果も踏まえて、皮質下の領域を含めた脳領域間機能的結合に着目し、閾値下のうつ状態における脳領域間機能的結合の機能的意義を検討した。その結果、左淡蒼球-右淡蒼球の機能的結合の低下がアンヘドニア症状 (Beck Depression Inventory anhedonia subscoreで評価)や報酬反応性（Environmental Reward Observation Scaleで評価）の低下と関連していることが明らかになった。
課題2）では、母子分離(NI)ラットにおいて報酬や嫌悪刺激に対する行動反応に関与する腹側淡蒼球(VP)領域に着目し、その細胞構成を評価した。抑制性神経細胞種であるGABA陽性細胞のうち約半数を占めるエンケファリン陽性細胞と興奮性神経細胞種であるVGLUT2陽性細胞の細胞数を測定した。NIラットのVP領域ではエンケファリン陽性細胞数に有意な変化を認めなかった、一方でVGLUT２陽性細胞数は減少を認めた。またうつ病モデルである学習性無力(LH)と組み合わせたNI後LHラットにおいて、LHとなったラットはLHとならなかったラットに比べてVGLUT2陽性細胞数の減少を認め、加えてNI後LHラットにおける嫌悪刺激に対する回避失敗回数、または回避行動をとる反応時間とVGLUT2陽性細胞数に負の相関を示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト臨床研究では、うつ病の中でも幼少期の不遇な体験を経た群に特有の異常な脳活動パターンを抽出した。また、淡蒼球と関連した脳機能的結合の機能的意義をヒトfMRI研究で明らかにした。
モデル動物研究では、幼少期ストレス後のうつ病モデルラットの腹側淡蒼球において興奮性神経細胞の減少という神経回路の構造異常を見出し、うつ病様の異常行動との相関関係を見出した。

Strategy for Future Research Activity

今後は、課題３）および４）として幼少期ストレス後のうつ病モデルラットに対して、課題２）で特定した異常を対象としたVP領域の細胞種特異的な神経活動操作による症状の再現やNIラットにおける回復効果、生育環境介入による抑うつ関連行動の予防と改善を試みる。また、課題５）として、左背外側前頭前野の脳活動や同領域を含む脳機能的結合の変化と抑うつ症状の改善度との関連を各種治療の前後で検討する。また左淡蒼球-右淡蒼球の機能的結合に関する結果の再現性を検証する。