2021 Fiscal Year Annual Research Report

腎放射活性を低減するradiotheranostic薬剤の新規設計

Research Project

Project/Area Number	20H03619
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	上原知也千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (10323403)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	高橋和弘福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20370257) 田中浩士東京工業大学, 物質理工学院, 准教授 (40334544)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	核医学治療 / 核医学診断
Outline of Annual Research Achievements	放射性核種標識低分子ペプチドは組織移行性が速やかであり、核医学イメージング、核医学治療にとって、有用な性質を有していると考えられる。しかしながら、これらの薬剤を生体に投与すると非特異的な腎臓への集積が観察され、イメージングにおける画質の劣化、核医学治療時における副作用の増加が懸念されている。そこで本検討では、腎臓への非特異的集積の低減を目的として、プレターゲティング法の有用性を評価する。すなわち、初めに低分子のペプチドを投与することで、がん細胞表面にペプチドを結合させる。一方、非特異的に腎集積したペプチドは腎細胞内に内在化させることで、2番目に投与するペプチドに結合する放射性核種標識低分子薬剤が、腫瘍表面に残存するペプチドのみに結合する、という戦略である。昨年度までの検討より、最初に投与する前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合する薬剤の設計、合成を行い、正常マウスの体内動態から、本薬剤が従来のPSMAを標的とした薬剤と同様の体内動態を有しているものと考えられた。また、2番目に投与する薬剤について、設計、合成し、所期の目的とする腎臓から速やかに排泄される体内動態を示す薬剤を得ることができた。そして、インビトロにおいて、これらの化合物が速やかに結合可能であることも確認した。以上の結果は、所期の目的とする1番目に投与する薬剤、および2番目に投与する薬剤の候補化合物が作製できたことを示し、次年度におけるプレターゲティング法を利用した腎集積低減機序の妥当性を評価へと展開できることを示す。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本検討で実施する、腎臓への非特異的集積の低減を目的としたプレターゲティング法の活用では、初めに投与するがん細胞表面に結合する低分子のペプチドの開発と、2番目に投与するペプチドに結合する放射性核種標識低分子薬剤の開発が重要となる。これまでの検討より、最初に投与する前立腺特異的膜抗原(PSMA)に結合する薬剤の設計、合成を行い、正常マウスの体内動態から、本薬剤が従来のPSMAを標的とした薬剤と同様の体内動態を有しているものの作製に成功した。また、2番目に投与する薬剤について、設計、合成し、所期の目的とする腎臓から速やかに排泄される体内動態を示す薬剤を得ることができた。そして、インビトロにおいて、これらの化合物が速やかにクリック反応により結合可能であることも確認した。以上の結果は、所期の目的とする1番目に投与する薬剤、および2番目に投与する薬剤の候補化合物が作製できたことを示し、次年度におけるプレターゲティング法を利用した腎集積低減機序の妥当性を評価へと展開できることを示す。また、予め結合した薬剤においては、従来開発されてきたPSMA標識薬剤と同様の体内動態を示しており、比較対象として用いることができると考えられた。以上のようなことなら、本申請課題は、概ね順調に進展していると考えられる。
Strategy for Future Research Activity	昨年度までの検討により、所期の目的とする1番目に投与する薬剤、および2番目に投与する薬剤の候補化合物が作製できた。本年度におけるプレターゲティング法を利用した腎集積低減機序の妥当性を評価へと展開できることを示す。本検討では、まず担がんマウスを作製し、１番目の薬剤の放射性核種標識誘導体を投与する。本化合物の体内動態から２番めの薬剤の投与する間隔を決定する。ついで、クリック反応可能な１番目の薬剤を投与し、先程の検討より設定した間隔をあけて、２番めの薬剤を投与する。対象として、予め１番目の薬剤と２番目の薬剤を結合させた薬剤を作製し、担がんマウスに投与する。これらの実験より、腫瘍集積性と腎臓への放射活性の低減について検討を行う。腫瘍集積性が低値の場合は、１番目の薬剤の投与量を多くするなど対応を考える。一方、腎臓への放射活性が低くならない場合には、投与間隔を更にあけ、腎臓内に完全に再吸収された時間を決定し、再度実験を行うことを考えている。一方、PSMAの治療薬剤では、唾液腺に集積し、唾液腺を破壊することで、口渇の副作用を引き起こすことが大きな問題となっている。このようなことから、本薬剤におて、唾液腺の集積が低減可能かについても副次的に評価していく予定である。以上のような検討から、低分子化合物を用いたプレターゲティング法の新たな活用について評価していく。