2021 Fiscal Year Annual Research Report
低酸素誘導性分泌蛋白質の利用による腫瘍低酸素のモニタリングと放射線治療効果の増感
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20H03621
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
原田 浩 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80362531)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん / 低酸素 / マーカー / 増感 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
予備研究で「腫瘍内低酸素領域に存在するがん細胞が、放射線治療を優位に生き残り、酸素・栄養環境の良い血管近傍に浸潤して、がんの再発を引き起こす」という再発機構を解明してきた。この知見に基づいて個別化医療を実現するには、患者毎の腫瘍内低酸素の量をモニターし、放射線治療効果を予測する系を確立すること、また低酸素がん細胞の放射線抵抗性に関わる遺伝子を阻害する手法を確立することが肝要である。本研究で我々は、「低酸素がん細胞が発現・分泌し、自身の放射線抵抗性をオートクリン的に誘導するHISP2に着目し、以下の研究を展開した。がんが低酸素環境下でHISP2を発現・分泌する機序として、低酸素刺激後早期（24時間程度）にはHIF依存的機構によって、一方後期（48時間以降）にはHIF非依存的機構によって、HISP2の発現が誘導されることを見出した。担がんマウスを対象にしたインビボ実験で、血漿内のHISP2レベルが「腫瘍内低酸素の量」と正に相関することを見出した。HISP2ががんの放射線抵抗性を亢進する機序として、EGFR-Nrf2経路の活性化を介することを明らかにした。以上の研究を論文にまとめて報告した（Suwa T et al. JCI Insight. 2021; Haitani et al. Cancer Lett. 2022; Suwa T et al. Exp Mol Med (NPG). 2021など）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2021年度に予定していた研究計画をすべて終え、JCI Insight誌に論文を報告した。また、当初の計画を上回って、当該基礎研究を出発点とするヒトを対象にした臨床研究に既に着手したから。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトを対象にした研究を通じ、腫瘍内低酸素画分と血漿内HISP2レベルが相関するかを検証する。また、血漿内SPINK1レベルでモニターできる腫瘍低酸素を基に、がんの早期発見が可能になるかを検証するヒトを対象にした研究に着手する。
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[Journal Article] Proteolysis of a histone acetyl reader, ATAD2, induces chemoresistance of cancer cells under severe hypoxia by inhibiting cell cycle progression in S phase.2022
Author(s)
Haitani T, Kobayashi M, Koyasu S, Akamatsu S, Suwa T, Onodera Y, Nam JM, Nguyen PTL, Menju T, Date H, Ogawa O, *Harada H.
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Journal Title
Cancer Lett
Volume: 528
Pages: 76-84
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] SPINK1 as a plasma marker for tumor hypoxia and a therapeutic target for radiosensitization.2021
Author(s)
Suwa T, Kobayashi M, Shirai Y, Nam JM, Tabuchi Y, Takeda N, Akamatsu S, Ogawa O, Mizowaki T, Hammond EM, *Harada H.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 6
Pages: e148135
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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