2020 Fiscal Year Annual Research Report
New mechanisms and pathogenesis of Noonan syndrome adn related disorders
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20H03636
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ヌーナン症候群 / 低身長 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヌーナン症候群は低身長・心疾患・精神遅滞・易発がん性を示す先天性疾患である。これまでにRAS/MAPKシグナル伝達経路の複数の分子の遺伝子変異が同定され、RASopathiesという疾患概念を形成している。
最近、ヌーナン症候群で初めて常染色体劣性遺伝を示すLZTR1遺伝子が同定され、申請者らはLZTR1がRASのユビキチン化と分解を担う分子であることを報告した。本研究ではこれまでに収集した患者の中で本遺伝子変異陽性の患者をさらに同定し、その臨床症状を解析した。常染色体優性遺伝を示す場合と劣性遺伝を示す場合があるが、家系情報からそのバリアントが病因と結論できない患者において更なる変化をみつけるために解析(全エクソーム解析、全ゲノム解析）を開始した。現在解析中であるが、LZTR1のイントロンの変化、あるいはコピー数変化などの有無について解析を進める予定である。さらに、バリアントについては細胞内における機能解析を行ったほか、LZTR1ミスセンスバリアントを選定し、ゲノム編集にてモデル生物作製を開始した。ゲノム編集時のマウスの背景はDBA2/B6であったため作成後、C57BL/6にバッククロスを行った。まだpreliminary なデータであるが、変異をもつヘテロマウスは外見上の変化はないが、臓器の重量を検討したところ、正常型に比べて心臓と脾臓の重量が重いことが明らかになった。LZTR1のミスセンス変異が原因かどうかはまだ明らかになっておらず、今後本マウスの解析を行うことにより、そのバリアントの病原性や病態への影響が明らかになると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
患者におけるバリアントも順調に同定し、さらなるメカニズム解明のために全エクソーム解析や全ゲノム解析も開始した。まだその機能が明らかになっていないLZTR1変異についてゲノム編集を用いたモデル生物の作製に成功し、今後の解析が可能になった。
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| Strategy for Future Research Activity |
LZTR1バリアントは劣性遺伝ではloss-of-fucntion変異であることが予測されるが、常染色体優性遺伝の原因となるミスセンス変異の病的な意義はまだ明らかではない。さらに常染色体劣性遺伝が疑われるが、一つのアレルの変異しか同定されていない患者もいる。イントロンやそれ以外の部位のゲノムの変化が疾患形成に関与している可能性があるため、解析を継続していく。マウスの解析は継続していく。
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