2021 Fiscal Year Annual Research Report
New mechanisms and pathogenesis of Noonan syndrome adn related disorders
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20H03636
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ヌーナン症候群 / 低身長 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヌーナン症候群は低身長・心疾患・精神遅滞・易発がん性を示す先天性疾患である。これまでにRAS/MAPKシグナル伝達経路の複数の分子の遺伝子変異が同定され、RASopathiesという疾患概念を形成されている。
最近、ヌーナン症候群で初めて常染色体劣性遺伝を示すLZTR1遺伝子が同定され、申請者らはLZTR1がRASのユビキチン化と分解を担う分子であることを報告した。
本研究ではこれまでに収集した患者の中で本遺伝子変異陽性の患者をさらに同定し、その臨床症状を解析した。Autosomal dominant inheritanceを示す場合とAutosomal recessive inheritanceを示す場合があるが、家系情報からそのバリアントが病因と結論できない患者において更なる変化をみつけるために解析(全エクソーム解析、全ゲノム解析）を開始した。
LZTR1のイントロンの変化については頻度が高いと思われるスプライシングバリアントが検出された。さらに、ミスセンスバリアントについては細胞内における機能解析を行った。本研究では、LZTR1の4番目のKELCHドメインのミスセンスバリアントを選定し、ゲノム編集にてモデル生物作製を開始した。ゲノム編集時のマウスの背景はDBA2/B6であったため作成後、C57BL/6にバッククロスを行った。変異をもつヘテロマウスは外見上の変化はないが、臓器の重量を検討したところ、正常型に比べて心臓と脾臓の重量が重いことが明らかになり心臓の線維化が亢進していた。心臓のWestern blotにてRAS/MAPKシグナル分子の変化が観察された。今後本マウスの心臓における解析をさらに続けることにより、本分子の機能的な変化と疾患の病態が明らかになると思われた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Autosomal dominant/recessive inheritanceの両方をとるヌーナン症候群の原因遺伝子はこれまでに同定されておらず、そのバリアントの機能的な意義はいまだに不明である。本研究では、ヌーナン症候群におけるutosomal dominant/recessive inheritanceのバリアント同定を進めている。さらにLZTR1バリアントをもつモデルマウスはまだ報告が無く、その解析を進めることでバリアントの病原性や病態を明らかにできると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はさらに既知の遺伝子陰性の患者サンプルを収集し、LZTR1バリアントの有無を検索する。培養細胞を用いた機能解析とマウスを用いた病態解析を継続・発展させ、顕性遺伝（優性遺伝）、潜性遺伝（劣性遺伝）バリアントの機能的な意義を明らかにする。
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