New mechanisms and pathogenesis of Noonan syndrome adn related disorders

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03636
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Aoki Yoko 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134) ; 阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: シグナル伝達 / 先天性疾患 / がん原遺伝子

Outline of Final Research Achievements

Noonan syndrome related diseases are congenital diseases of short stature, heart disease, and tumor predisposition. Genetic mutations in multiple molecules of the RAS/MAPK signaling pathway have been identified. Among them, LZTR1, which controls the ubiquitination of RAS, has an autosomal recessive inheritance variant and a dominant inheritance variant, but its functional significance is not clear. In this study, we identified LZTR1 mutations, HRAS intragenic duplications, and novel causative genes by comprehensive genome analysis of patients with clinically suspected Noonan syndrome-related diseases. We clarified the genotype-phenotype relationship of mutation-positive individuals. Furthermore, to elucidate the pathophysiology, we analyzed the function of the LZTR1 variant using cultured cells and model organisms.

Free Research Field

分子遺伝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

LZTR1はその変異がヌーナン症候群で同定されたが、その機能は全く明らかでなかった。申請者らは、LZTR1の機能として、RASをポリユビキチン化し分解に関与することを報告した。海外のグループからもLZTR1がRASのユビキチン化や細胞の局在に関わっていることが報告されたが、LZTR1変異蛋白の機能とヌーナン症候群を引き起こす病態メカニズムはいまだ明らかでは無い。本研究にてLZTR1バリアントをもつヌーナン症候群の病態の一部が明らかになったことは、本疾患の病態解明に貢献し、さらにがん原遺伝子RASのユビキチン化の生物学的な意義解明へ通じると考えられる。