Pathophysiological analysis of radioulnar synostosis with or without amegakaryocytic thrombocytopenia

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03637
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594) ; 青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: MECOM / 橈尺骨癒合症 / radioulnar synostosis / 骨髄不全 / 血小板減少症

Outline of Annual Research Achievements

MECOM（MDS1 and EVI1 complex locus）は転写調節因子であるMDS1-EVI1およびEVI1をコードする遺伝子で3q26に位置する。発表者らは無巨核球性血小板減少症を伴う橈尺骨癒合症（RUSAT）にMECOMのミスセンス変異を同定し、2015年に発表した。EVI1はN末に7つ、C末に3つのジンクフィンガー（ZF）モチーフを持つが、我々が同定したミスセンス変異は、8番目のZF（ZF8）に集中していた。我々はMECOM変異が同定された2家系を同定した。
家系1においては、発端者は出生後汎血球減少を呈したが、RUSは合併していなかった。しかし母は両側RUSを持っていたため、発端者でMECOM変異解析を行ったところ、ZF8をコードするエクソンのスプライシング異常を引き起こす変異が同定された。母の末梢血では同じ変異が同定されなかった。母の血液では3番染色体にCNLOHが同定された。さらに発端者の輸血依存度がやや改善傾向の時の骨髄細胞を解析したところ、やはり3番染色体にCNLOHが同定された。しかしその後輸血依存度は再度高まり、骨髄移植を必要とした。
家系2においては、発端者は出生後RUSを持たず汎血球減少を呈したが、父がRUSを有していた。発端者および父、両側clinodactylyのみを有する兄のいずれにおいてもMECOMにZF8に1アミノ酸挿入を引き起こすスプライシング変異を同定した。
RUSAT患者のみならず先天性骨髄不全を呈した患者にRUSの家族歴が存在した場合はMECOM異常症を疑うべきと考えられたため、これらをまとめBlood Advances誌に報告した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

患者検体の収集を続けている。モデル生物の解析も進行しており、論文投稿準備中である。遺伝子解析、モデル解析へのエフォートが大きくなったため機能解析についてはやや停滞している。

Strategy for Future Research Activity

患者検体の収集やモデル生物での解析を継続する。変異体の機能解析についてはMECOMのみならず、患者で同定されたその他の遺伝子のバリアントについても行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families. (2022)
  • Author(s): Niihori T, Tanoshima R, Sasahara Y, Sato A, Irie M, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Shirota M, Abe T, Okuyama Y, Ishii N, Nakayama K, Kure S, Imaizumi M, Aoki Y.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003812.
  • Open Access