2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of genetic factors and molecular pathology of neurodevelopmental disorders by a multifaceted approach
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20H03641
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
才津 浩智 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | インフォマティクス解析 / マルチオミクス解析 / 小児脳神経疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（1）最先端のインフォマティクス解析によるエクソームデータの再解析と新規症例のエクソーム解析
新規症例80例をエクソーム解析し、38例（47.5%）で原因となる遺伝子変異あるいはコピー数異常を同定した。29の原因遺伝子の病的バリアントと6つのコピー数異常が同定されており、小児脳神経疾患の分子基盤の全体像の解明に寄与している。また、最先端のインフォマティクス解析による再解析によって、新たに5例で原因となる病的バリアントが同定された。2020年4月に報告されたEIF2AK2遺伝子やCEP85L遺伝子の病的バリアントや、シノニマスバリアントでスプライス異常をきたすバリアントも同定できている。この、新規症例の極めて高い原因同定率と再解析での多数の原因同定は、我々のインフォマティクス解析パイプラインの有用性を示している。
（2) 変異未同定例に対するマルチオミクス（全ゲノム＋RNA-seq）解析
(1)の解析で変異未同定症例の4トリオに対して行い現在解析中である。また、全エクソーム解析で既知の原因遺伝子であるPOLR3Aのヘテロ接合性ミスセンス変異のみを認めた症例に対して全ゲノム解析を施行した。エクソンから312-bp離れたイントロンに、SpliceAIで新たなドナー部位が生成されることが強く予測される一塩基置換を認め、患者末梢血単核球を用いてスプライス異常の有無を検討したところ、SpliceAIが予測した通りに新たなエクソンがイントロン内に生じることが確認された。
（3）RNA-seq解析
Dropパイプライン（Yepez et al., Nat Protoc. 2021）を基に、発現量が異常な遺伝子、スプライス異常、片アレル性の発現遺伝子を抽出する解析パイプラインを確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規症例のエクソーム解析と再解析で十分な研究成果を得ている。また、全ゲノム解析とRNA-seq解析の解析パイプラインも確立できた。ゲノム編集マウスによる解析も順調に進んでおり、2021年度には報告できる見込みである。
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| Strategy for Future Research Activity |
・エクソームデータの再解析と新規症例のエクソーム解析は成果を挙げているのでこのまま継続する。
・患者とご両親のトリオ全ゲノム解析とRNA-seq解析を進める。また、小児神経疾患では少ないものの、リピート伸長の検出パイプラインも導入する。
・変異マウスによる分子病態の解明では、2020年度までに得られた研究成果をまとめて論文報告するとともに、治療法の開発・検証を行う。
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Research Products
(25 results)
