2023 Fiscal Year Final Research Report

Establishment of animal disease models for intractable pediatric diseases due to defects of RNA metabolism and development of new therapeutics

Research Project

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Project/Area Number	20H03644
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	Oita University
Principal Investigator	Hanada Toshikatsu 大分大学, 医学部, 教授 (10363350)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	花田礼子大分大学, 医学部, 教授 (00343707) 西田欣広大分大学, 医学部, 准教授 (10336274) 疋田貴俊大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378) 井原健二大分大学, 医学部, 教授 (80294932) 白石裕士大分大学, 医学部, 准教授 (80452837)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords	RNA 代謝 / 希少難病 / ゼブラフィッシュ / 疾患動物モデル
Outline of Final Research Achievements	Most genetically engineered mice related to RNA metabolism are embryonic lethal , making detailed analysis difficult. Therefore, we started to create disease models by focusing on the advantages of the zebrafish model as a model for rare diseases caused by genetic abnormalities related to RNA metabolism or neurodevelopmental abnormalities. In this project, we have established disease models such as the Pontocerebellar hypoplasia syndrome type 1A model (VRK1), SHRF disease (EXOSC2), pediatric liver failure (LARS), microcephaly type 16 (ANKLE2), and distal tubular acidosis with hearing loss (ATP6V1B1), and clarified part of the pathogenetic mechanism. We have shown that SMG9, the causative gene of Heart and Brain Malformation Syndrome (HBMS), is a molecular target of the mRNA quality control mechanism (NMD), and that SMG9 gene-deficient zebrafish exhibit premature aging, indicating a link between NMD and aging.
Free Research Field	生化学分子遺伝学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	tRNA代謝及びNMD機構の各分子の遺伝子疾患には異なる特徴があり、診断治療戦略には構成分子各々の生体内機能の理解が不可欠である。RNA代謝関連分子の遺伝子欠損マウスモデルは胎生致死に陥るケースが多く、生体内機能の解明は困難であった。ゼブラフィッシュはヒト遺伝子と共通する70%以上のオルソログを有しており、ゲノム編集の発展により容易に遺伝子改変が可能となった。ゼブラフィッシュモデルを用いることでRNA代謝関連分子の機能が明らかとなり希少難病の診断治療の開発が期待される。また、RNA代謝と細胞老化の関連が明らかになったことで、老化と関する癌、神経変性疾患など広範な医学分野への応用が期待される。