Effects of in utero environment on pathogenesis of neurodevelopmental disorders

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03649
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 高橋 孝雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (80171495)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三橋 隆行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80338110) ; 久保 健一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問教授 (20348791) ; 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問教授 (70407089)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 神経発生 / 大脳皮質 / 胎内環境 / エピゲノム / 細胞周期

Outline of Annual Research Achievements

正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症といった発達障害や若年期の統合失調症発症要因になりうる点があきらかになりつつある。
本研究は、ここ数十年間、日本での増加が懸念されている胎内低栄養状態や母体軽症感染がエピジェネティクス機構の異常を介して大脳皮質構築異常を生じる可能性について検討し、さらに皮質構築異常が生じうる上記精神疾患発症との関連性について明らかにすることを目的に実施した。
本年度は、胎内低栄養が大脳皮質発生および高次脳機能に与える影響について、先行実験の結果から発生異常への関与が示されていたmiR-Xが蛋白発現に与える影響について定量的RT-PCRでmRNA発現量の解析を行った。さらにPrepulse inhibition/startle response test、open field test、Y-maze testを胎内低栄養に曝露した生後4-5週齢および8-9週齢オスマウスを用いて実施した。
また、胎内低栄養状態がエネルギー代謝に与える影響について、胎生12日目の胎児大脳壁内神経幹細胞を精製しNAD/NADH比を測定した。また同サンプルを用いたRNA-seq解析を実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

母体感染が大脳皮質発生に与える影響についての解析が一部計画通り進んでいないが、おおむね順調に進んでいると考える。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、胎内低栄養に曝露した生後4-5週齢仔マウスに認められた行動異常が、生後8-10週齢での行動異常に結びつくのかについて解析を進める計画である。またpoly I:C胎内投与が大脳皮質発生に与える影響については、神経幹細胞の細胞分裂動態や大脳皮質構築異常の解析を進める。