Effects of in utero environment on pathogenesis of neurodevelopmental disorders

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03649
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 高橋 孝雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (80171495)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三橋 隆行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80338110) ; 久保 健一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20348791) ; 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問教授 (70407089)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 神経発生 / 大脳皮質 / 胎内環境 / エピゲノム / 細胞周期

Outline of Annual Research Achievements

正常な大脳皮質発生においては、神経幹細胞の分裂増殖・分化誘導が秩序だって進行することが極めて重要である。我々の先行研究より遺伝子異常や環境物質・薬物の胎内曝露、また胎内栄養状態の異常によりエピジェネティクス機構の関与のもと神経幹細胞の細胞分裂動態に異常を生じ、神経細胞数が変動することで大脳皮質構築異常を生じる点が判明している。さらに予想外であったが、これらが生後の自閉スペクトラム症や注意欠陥多動症といった発達障害や若年期の統合失調症発症要因になりうる点があきらかになりつつある。
本研究は、ここ数十年間、日本での増加が懸念されている胎内低栄養状態や母体軽症感染がエピジェネティクス機構の異常を介して大脳皮質構築異常を生じる可能性について検討し、さらに皮質構築異常が生じうる上記精神疾患発症との関連性について明らかにすることを目的に実施した。
本年度は、胎内低栄養に曝露した生後4-5週齢仔マウスに認められた行動異常が、生後8-10週齢での行動異常に結びつくのかについて、明暗箱試験（不安様行動）、高架式十字迷路（不安様行動）、ランダムストレステスト（不安様行動の誘発）により検討した。またこれらの異常行動が薬物投与により改善可能であるかについて、複数の候補薬物を用いた予備実験を実施した。
さらに、母体感染が大脳皮質発生に与える影響については、胎生14日目に産生された神経細胞の生後21日目大脳皮質内分布について解析を進めた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初計画された実験に加え、異常行動に対する投薬実験といった当初計画していなかった研究にまで展開できているため。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、本年度開始した胎内低栄養曝露群への投薬実験をさらに進める計画である。また１）poly I:C胎内投与群の行動解析、２）poly I:C胎内投与による神経幹細胞のRNA発現パターンの変動をRNAseq等で解析したい。