腸管免疫寛容誘導と炎症性腸疾患発症過程の解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03658
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 永石 宇司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60447464)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長堀 正和 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (60420254)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 免疫学 / 腸管免疫 / 消化器病学 / 炎症性腸疾患

Outline of Annual Research Achievements

本研究は申請者らがこれまで見出してきた「腸管粘膜の免疫恒常性はGALTにおける正常な免疫寛容の誘導によって制御され、その異常がIBDの本態となる」という独自の概念や知見を基盤として、新規バイオセンサーおよび生体イメージング技術等、我々が独自に樹立している技術を融合し、これまで理解し得なかったGALTにおける免疫応答の調節機構について追求している。その結果、本研究では当該研究期間に以下のような成果が得られた。
１）定常状態の野生型C57BL6マウス(WT)の脾臓、肝臓、腸間膜リンパ節といった二次リンパ組織、あるいはパイエル板、粘膜固有層リンパ球などのGALTから分取した常在性マクロファージや樹状細胞といった抗原提示細胞の各サブセットにおいて、STAT3などの活性を確認することができた。２）その上でこれらの細胞のサイトカイン産生、発現を測定した結果、その多くがIL-10やTGF-bを発現し、IL-12やIL-23、IL-4などは殆ど発現していないことを確認した。３）また実験腸炎モデルとしてWTにDSS腸炎やTNBS腸炎、Oxazolone腸炎を誘発し、抗原提示細胞群の観察に適したタイムポイントをそれぞれのモデルにおいて見出した。
これらの研究成果は、定常時の腸管粘膜における抗原提示細胞群の客観的な生化学的、細胞生物学的な解析がin vitroおよびin vivoで可能であることを証明し、また腸炎誘発時におけるこうした解析の適切な条件を見出したことを示唆する。さらに現在、こうした実験腸炎モデル誘発時における抗原提示細胞群の詳細な生化学・細胞生物学的解析、また生体イメージング観察を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腸管粘膜の免疫寛容や免疫賦活は抗原提示細胞とリンパ球とのクロストークが根幹にあり、GALTにおける正常な免疫寛容誘導の異常がIBDの本態となる可能性について着目しているが、今回我々は免疫寛容状態の腸管粘膜およびGALTにおける抗原提示細胞群の生化学的、細胞生物学的解析、またIBDモデル誘発時におけるこうした解析の適切な条件を見出すことができたことは大きな成果であるといえる。

Strategy for Future Research Activity

今後はIBDモデル誘発時における細胞間クロストークの分子メカニズムに着目し、これをex vivoおよびin vivoでさらに詳細に解析するために、分子生物学的解析や共焦点顕微鏡下での生体イメージング観察、また臨床および病理学的解析、フローサイトメトリー、サイトカイン測定、免疫組織染色などを行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Immunoglobulin A-specific deficiency induces spontaneous inflammation specifically in the ileum. (2022)
  • Author(s): Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Ryuichi Ono, Fumitoshi Ishino, Takako Usami, Takamasa Miura, Satomi Hirakata, Hiroko Kawasaki, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Kazuhiro Hirayama, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe, Richard S. Blumberg, Takahiro Adachi.
  • Journal Title: Gut. Volume: 71 Pages: 487-496
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322873.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • Author(s): Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications. Volume: 592 Pages: 74-80.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activated mucosal-associated invariant T cells have a pathogenic role in a murine model of inflammatory bowel disease. (2022)
  • Author(s): Yusuke Yasutomi, Asako Chiba, Keiichi Haga, Goh Murayama, Ayako Makiyama, Taiga Kuga, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Akihito Nagahara, Takashi Nagaishi, Saichiko Miyake.
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. Volume: 13 Pages: 81-93
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腸内細菌叢に対するIgAの重要性. (2022)
  • Author(s): 永石宇司.
  • Journal Title: 日本臨床腸内微生物学会誌. Volume: 24 Pages: 19-20
• [Journal Article] 外来クローン病患者における生体インピーダンス法を用いた体組成の評価 (2022)
  • Author(s): 斎藤 恵子, 太田 一樹, 長堀 正和, 藤井 俊光, 竹中 健人, 大塚和朗, 井津井 康浩, 篠原 夏美, 松下 由佳子, 岡本 隆一
  • Journal Title: 学会誌JASPEN Volume: 4 Pages: 35-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【炎症性腸疾患の粘膜治癒を再考する】Crohn病における小腸粘膜治癒評価の意義 バルーン内視鏡の立場から (2022)
  • Author(s): 大塚 和朗, 竹中 健人, 齊藤 詠子, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 森川 亮, 藤井 俊光, 清水 寛路, 長堀 正和, 岡本 隆一
  • Journal Title: 胃と腸 Volume: 57 Pages: 173-181
  • DOI: 10.11477/mf.1403202659
• [Journal Article] A potent endocytosis inhibitor Ikarugamycin up-regulates TNF production. (2021)
  • Author(s): Ai Minamidate, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Tomoaki Mochimaru, Mai Murakami, Chiharu Sakuma, Takehito Asakawa, Yuichi Hiraoka, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports. Volume: 27 Pages: 101065.
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101065.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice. (2021)
  • Author(s): Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterolog. Volume: 56 Pages: 732-745
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01792-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 免疫グロブリンAの欠損により回腸特異的な炎症が自然発症する. (2021)
  • Author(s): 安達貴弘，永石宇司.
  • Journal Title: 消化器学サイエンス. Volume: 5 Pages: 230-232
• [Journal Article] 【診断の決め手となった画像・所見II-消化器】消化管 クローン病の診断 (2021)
  • Author(s): 北詰 良雄, 竹中 健人, 藤井 俊光, 長堀 正和, 大塚 和朗
  • Journal Title: 臨床放射線 Volume: 66 Pages: 1491-1498
  • DOI: 10.18888/rp.0000001784
• [Journal Article] IBD診療現場のPros & Cons[No.3](その1) クローン病に対する生物学的製剤治療にチオプリン製剤を併用するか?併用するの立場から (2021)
  • Author(s): 長堀 正和
  • Journal Title: IBD Research Volume: 15 Pages: 177-180
• [Journal Article] 【最新の内視鏡を使いこなす】最新のスコープを使いこなす 小腸内視鏡 小腸内視鏡 オリンパス社内視鏡 (2021)
  • Author(s): 大塚 和朗, 竹中 健人, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 斎藤 詠子, 藤井 俊光, 長堀 正和, 清水 寛路, 岡本 隆一
  • Journal Title: 消化器内視鏡 Volume: 33 Pages: 1283-1287
• [Journal Article] 【エキスパートに学ぶ、安全で楽な外来内視鏡】外来内視鏡診療への展開 外来における小腸のバルーン内視鏡検査 (2021)
  • Author(s): 大塚 和朗, 竹中 健人, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 齊藤 詠子, 藤井 俊光, 長堀 正和, 岡本 隆一
  • Journal Title: 消化器内視鏡 Volume: 33 Pages: 1041-1046
• [Journal Article] 【IBDの栄養療法や栄養素を考える!】栄養指導の現在と未来 (2021)
  • Author(s): 長堀 正和
  • Journal Title: IBD Research Volume: 15 Pages: 72-76
• [Journal Article] Intravenous tacrolimus is a superior induction therapy for acute severe ulcerative colitis compared to oral tacrolimus (2021)
  • Author(s): Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Kenji Kinoshita, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Kento Takenaka, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • Journal Title: BMC Gastroenterol. Volume: 21 Pages: 494-494
  • DOI: 10.1186/s12876-021-02043-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Higher concentrations of cytokine blockers are needed to obtain small bowel mucosal healing during maintenance therapy in Crohn's disease (2021)
  • Author(s): Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Kohei Suzuki, Toshimitsu Fujii, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe, Kazuo Ohtsuka,
  • Journal Title: Aliment Pharmacol Ther. Volume: 54 Pages: 1052-1060
  • DOI: 10.1111/apt.16551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy and safety of a new vedolizumab subcutaneous formulation in Japanese patients with moderately to severely active ulcerative colitis (2021)
  • Author(s): Taku Kobayashi, Hiroaki Ito, Toshifumi Ashida, Tadashi Yokoyama, Masakazu Nagahori, Tomoki Inaba, Mitsuhiro Shikamura, Takayoshi Yamaguchi, Tetsuharu Hori, Philippe Pinton, Mamoru Watanabe, Toshifumi Hibi
  • Journal Title: Intest Res Volume: 19 Pages: 448-460
  • DOI: 10.5217/ir.2020.00026
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Substantial Epstein-Barr virus reactivation in a case of severe refractory ulcerative colitis: a possible role in exacerbation (2021)
  • Author(s): Shu Kato, Hiromichi Shimizu, Shohei Tomii, Hitoshi Uchida, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Maiko Motobayashi, Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mariko Negi, Takumi Akashi, Takatoshi Matsuyama, Yusuke Kinugasa & Mamoru Watanabe
  • Journal Title: Clinical Journal of Gastroenterology Volume: 14 Pages: 584-588
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01319-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A nationwide survey concerning the mortality and risk of progressing severity due to arterial and venous thromboembolism in inflammatory boweldisease in Japan (2021)
  • Author(s): Katsuyoshi Ando,Kenji Watanabe, Sakiko Hiraoka, Taku Kobayashi,Masakazu Nagahori, Hiroki Ikeuchi, Shingo Kato, Motohiro Esaki, Shunichi Yanai,Daiki Abukawa Makoto Naganuma, Satoshi Motoya,Masayuki Saruta, Hiroshi Nakase, Masahiro Iizuka, Mamoru Watanabe, YasuoSuzuki, and Tadakazu Hisamatsu
  • Journal Title: J Gastroenterol . Volume: 56 Pages: 56
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01829-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study. (2021)
  • Author(s): Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • Journal Title: Lancet Gastroenterol Hepatol. Volume: 7 Pages: 230-237.
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00372-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Lack of IgA spontaneously induces the inflammation only in the ileum. (2021)
  • Author(s): Daiki Yamada, Takahiro Adachi, Richard S. Blumberg, Ryuichi Okamoto, Takashi Nagaishi.
  • Organizer: The 50th Annual meeting of Japanese Society of Immunology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A case of indolent T cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract with CCR4+ T cell infiltration. (2021)
  • Author(s): Daiki Yamada, Takashi Nagaishi, Eiko Saito, Masayoshi Fukuda, Ayako Arai, Ryuichi Okamoto.
  • Organizer: The 80th Annual meeting of Japanese Cancer Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BCR signaling-mediated activation in lymphoid tissues is regulated by the long isoform of CEACAM1. (2021)
  • Author(s): Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Mamoru Watanabe, Richard S. Blumberg, Ryuichi Okamoto.
  • Organizer: Annual meeting of American Gastroenterology Association, Digestive Disease Week
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腸内細菌叢に対するIgAの重要性. (2021)
  • Author(s): 永石宇司.
  • Organizer: 第24回日本臨床腸内微生物学会総会学術集会
  • Invited