Discovery of cancer genes driving NASH-HCC for personalized therapy

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03661
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Kodama Takahiro 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10623275)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肝癌 / 肝細胞癌 / NASH / がん抑制遺伝子 / CRISPR / トランスポゾン / 遺伝子スクリーニング / 肝内胆管癌

Outline of Final Research Achievements

We have established a new screening system that can identify hepatocellular carcinoma (HCC) cancer genes in a high-throughput manner by introducing CRISPR/Cas libraries into mouse liver. We aimed to validate a large number of candidate HCC cancer genes obtained from previously-performed transposon insertional mutation screens and found that Sav1, Gsk3b, Setd2, and Lonp2 function as new tumor suppressor genes for NASH-based HCC. In addition, we found that the Traf3 gene regulates the trans-differentiation from hepatocytes to cholangiocytes, and the dysregulation of the Traf3/NIK pathway
promotes intrahepatic cholangiocarcinoma development from hepatocytes via trans-differentiation.

Free Research Field

肝癌に関するがん生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

樹立した新たなマウスシステムは、生体内において肝癌の発症に寄与する分子を効率よく同定できる新しい技術であり、今後肝癌における発症メカニズムの解明や新たな治療標的の同定に応用できる研究成果である。また、本研究で同定された新たな肝癌のがん抑制遺伝子やその下流経路を標的とした肝癌治療薬や予防法開発に繋がる成果と考えられる。肝癌は全世界での死亡者数4位(約78万人)の難治性がんであり、日本国内に3万5千人の患者が存在し、年間死亡者数は2万9千人に上る非常に予後不良な癌である。本研究は治療法開発などを通じた肝癌の予後改善に繋げるための、基礎的に重要な成果であり、社会的意義は大きい。