2022 Fiscal Year Annual Research Report
Gene regulation in the gut T cells and IBD
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20H03666
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / Th17細胞 / 腸管免疫 / マイクロRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患(IBD)の病態には、T helper (Th)細胞の中でも特にIFN-g産生性Th1細胞およびIL-17産生性Th17細胞の関与が報告されてきたが、これまでのIFN-gやIL-17を標的とした生物学的製剤の効果は期待通りの効果に乏しく、IBDの治療には単一のエフェクターサイトカインやT細胞サブセットではなく、Th細胞サブセットの垣根を超えた炎症惹起性シグナルを標的とする全く新しい治療アプローチの開発が必要である。
申請者は各種の血球系細胞におけるDeep-sequencingを用いたmiRNAの網羅的発現解析を行い、miRNA-221/2がTh1、Th17(23) (IL-6 + IL-23により誘導したTh17)においては高発現していたが、Naive T細胞やTGF-bにより誘導されたTh17(b)およびiTregではほとんど発現が見られなかった。
次に、Th1、Th17細胞の分化に重要なIL-6、IL-12、IL-23の下流の転写因子である、STAT3、STAT4、Histone markの分布をChIP-seqを用いて検討した。予想通り、miR-221/2の遺伝子座の上流に、STAT3、STAT4結合領域を複数認め、ヒトリンパ球においても同様のエンハンサー領域が認められ、miR-221/2の発現制御は種差を超えたエンハンサー領域によることが示された。
最後に、生体内におけるTh17細胞の機能を検討するために、miR-221/2欠損マウスを作成し、腸炎におけるmiR-221/2欠損の影響をデキストラン硫酸塩(DSS)誘引腸炎モデルを用いて検討したところ、miR-221/2欠損マウスでは、コントロールマウスと比して著明な腸炎の悪化を認めた。以上のことから、miR-221/2は腸管Th17細胞を巧妙にバランスをとり、腸管恒常性 を維持することを見出した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(10 results)
