2020 Fiscal Year Annual Research Report
Treatment of heart failure, cardiac hypertrophy, and fatal arrhythmia by ryanodine receptor-bound calmodulin regulation
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20H03677
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Research Institution | Yamaguchi University |
Principal Investigator |
矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)
山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | リアノジン受容体 / カルモジュリン / ダントロレン / 心不全 |
Outline of Annual Research Achievements |
基礎研究アーム: 我々が開発したRYR2に対するCaMの親和性を特異的に高めたRyR2 V3599K KIマウスを用いて、TAC手術を行ったところ、心肥大を起こさず、生存曲線は著しく改善し、心機能も保たれていた。この機序について単離培養細胞にて検討したところ、WT心筋細胞で、肥大刺激で認められたRyR2から解離したCaMの核内移行とHDACの核外移行、そしてNFATの核内移行が、V3599K KI心筋細胞では認められないことが分かった。これはCommun Biol. 2020 Nov 26;3(1):714に報告した。 MIマウスモデル:8週令のマウスのLADを結紮しMIマウスモデルを作成した。WTマウスに対し、ダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群(MI-V3599K)ともに、MI作成後にみられるカテコラミン負荷誘発性の心室頻拍は生じず、左室リモデリング、心筋細胞肥大も抑制され、予後は著明に改善した。また、ダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群(MI-V3599K)ともに、RyR2結合カルモジュリンの量が保たれていることが分かった。 PAHラットモデル:ダントロレンの経口投与により、RyR2からのCaM解離抑制し、予後改善、右心機能改善を認めること、不整脈抑制効果を持つこと。さらには、ダントロレンの経口投与群においてRyR2結合カルモジュリンの量が保たれていること確認した。 臨床研究アーム: HFREF患者に対するダントロレンの多施設2重盲検RCTを行っている。コロナウイルス蔓延のため、症例の登録が予定よりも遅れ気味ではある。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
V3599K KIマウスを用いたTACモデルの論文がCommun Biol. 2020 Nov 26;3(1):714にacceptされた。そのほか、同マウスにおける抗アルツハイマー病効果を確認した論文が、Scientific Rep 2021 Mar 31;11(1):7289にacceptされた。 多施設RCTは症例の登録は遅れている。
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Strategy for Future Research Activity |
V3599KマウスのMIモデル研究の完成。PAHモデルに対するダントロレンの効果の研究を論文化する。さらに、V3599K KIマウスと同様の変化を持つKI ラットを作成し、繁殖させる。 多施設RCTを終了させる。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Dantrolene prevents hepatic steatosis by reducing cytoplasmic Ca2+ level and ER stress.2020
Author(s)
Tamitani M, Yamamoto T, Yamamoto N, Fujisawa K, Tanaka S, Nakamura Y, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Takami T, Kobayashi S, Sakaida I, Yano M.
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Journal Title
Biochem Biophys Rep.
Volume: 23
Pages: 100787
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Enhancing calmodulin binding to cardiac ryanodine receptor completely inhibits pressure-overload induced hypertrophic signaling2020
Author(s)
Kohno M, Kobayashi S, Yamamoto T, Yoshitomi R, Kajii T, Fujii S, Nakamura Y, MD, Kato T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Watanabe K, Mizukami Y, Yano M.
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Journal Title
Commun Biol.
Volume: 3
Pages: 14
DOI
Peer Reviewed