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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Treatment of heart failure, cardiac hypertrophy, and fatal arrhythmia by ryanodine receptor-bound calmodulin regulation

Research Project

Project/Area Number 20H03677
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

矢野 雅文  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小田 哲郎  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)
山本 健  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
小林 茂樹  山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsリアノジン受容体 / カルモジュリン / ダントロレン
Outline of Annual Research Achievements

基礎研究アーム:
MIマウスモデル:8週令のマウスのLADを結紮しMIマウスモデルを作成した。WTマウスに対し、ダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群(MI-V3599K)ともに、MI作成後にみられるカテコラミン負荷誘発性の心室頻拍は生じず、左室リモデリング、心筋細胞肥大も抑制され、予後は著明に改善した。また、ダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群(MI-V3599K)ともに、RyR2結合カルモジュリンの量が保たれていることが分かった。(現在投稿中)
PAHラットモデル:ダントロレンの経口投与により、RyR2からのCaM解離抑制し、予後改善、右心機能改善を認めること、不整脈抑制効果を持つこと。さらには、ダントロレンの経口投与群においてRyR2結合カルモジュリンの量が保たれていることを確認した。しかし、肺動脈圧もダントロレンの経口投与群において低下を認めたため、肺動脈縮窄モデルを作成し、右室への圧負荷をそろえてダントロレンの効果を検討したが、同様に右心機能は改善した。以上の結果はHeart Rhythm誌に報告した(https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2022.02.003)。RyR2V3599Kマウスと同様の変異を持つラットを作成し、繁殖させ、PAHにおいて予後改善効果を確認する予定としている。
臨床研究アーム:
HFREF患者に対するダントロレンの多施設2重盲検RCTを行っている。コロナウイルス蔓延のため、症例の登録が予定よりも遅れ気味ではある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MIマウスはすでに実験を終了し、投稿段階にある。PAHモデルはダントロレン投与の論文がすでにacceptされた。
多施設RCTは症例の登録に苦労はしているが、何とか次年度には登録終了する。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子改変ラットでのPAHモデル作成。
多施設RCTを終了させる。

  • Research Products

    (9 results)

All 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Herpud1 suppress angiotensin II induced hypertrophy in cardiomyocytes.2022

    • Author(s)
      Mikawa M, Sakai C, Yamamoto T, Nakamura Y, Tanaka S, Tominaga N, Inamitsu M, Oda T, Kobayashi S, Yano M.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Rep.

      Volume: 30 Pages: 101248

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2022.101248

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension.2022

    • Author(s)
      Tanaka S, Yamamoto T, Mikawa M, Nawata J, Fujii S, Nakamura Y, Kato T, Fukuda M, Suetomi T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Okamura T, Kobayashi S, Yano M.
    • Journal Title

      Heart Rhythm.

      Volume: S1547 Pages: 00119

    • DOI

      10.1016/j.hrthm.2022.02.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhanced oxidative stress and presence of ventricular aneurysm for risk prediction in cardiac sarcoidosis.2022

    • Author(s)
      Yoshitomi R, Kobayashi S, Yano Y, Nakashima Y, Fujii S, Nanno T, Ishiguchi H, Fukuda M, Yoshiga Y, Okamura T, Suga K, Kawano R, Yano M.
    • Journal Title

      Heart

      Volume: 108 Pages: 429-437

    • DOI

      10.1136/heartjnl-2021-320244.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enhancing calmodulin binding to ryanodine receptor is crucial to limit neuronal cell loss in Alzheimer disease.2021

    • Author(s)
      Nakamura Y, Yamamoto T, Xu X, Kobayashi S, Tanaka S, Tamitani M, Saito T, Saido TC, Yano M.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 11 Pages: 7289

    • DOI

      10.1038/s41598-021-86822-x.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Sterile inflammation through Ca2+/ Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) signaling is essential for adverse cardiac remodeling2021

    • Author(s)
      Takeshi Suetomi,Shinichi Okuda,Satomi Tateda,Yoko Okamoto,Hitoshi Uchinoumi,Tetsuro Oda,Shigeki Kobayashi,Takeshi Yamamoto,Masafumi Yano
    • Organizer
      第38回国際心臓研究学会日本部会総会
  • [Presentation] Enhancing calmodulin binding affinity to ryanodine receptor type2 can be a therapeutic target for heart failure with preserved ejection fraction2021

    • Author(s)
      Tomoyuki Uchida,Tetsuro Oda,Takeshi Suetomi,Takeshi Yamamoto,Shigeki Kobayashi,Yoshihide Nakamura,Shohei Fujii,Hitoshi Uchinoumi,Shinji Tanaka,Jyunya Nawata,Masafumi Yano
    • Organizer
      第38回国際心臓研究学会日本部会総会
  • [Presentation] RyR2-targeting therapy improves left ventricular remodeling after myocardial infarction2021

    • Author(s)
      Shohei Fujii,Shigeki Kobayashi,Yaowei Chang,Jyunya Nawata,Shinji Tanaka,Yoshihide Nakamura,Takeshi Suetomi,Hitoshi Uchinoumi,Tetsuro Oda,Takeshi Yamamoto,Masafumi Yano
    • Organizer
      第38回国際心臓研究学会日本部会総会
  • [Presentation] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, and improves prognosis in pulmonary hypertension2021

    • Author(s)
      Shinji Tanaka,Takeshi Yamamoto,Jyunya Nawata,Shohei Fujii,Yoshihide Nakamura,Hitoshi Uchinoumi,Tetsuro Oda,Shigeki Kobayashi,Masafumi Yano
    • Organizer
      第38回国際心臓研究学会日本部会総会
  • [Presentation] Improving Ca2+ handling prevent doxorubicin induced cardiomyopathy in mice2021

    • Author(s)
      Yoshihide Nakamura,Takeshi Yamamoto, Shinji Tanaka,Hitoshi Uchinoumi,Tetsuro Oda,Masafumi Yano
    • Organizer
      第38回国際心臓研究学会日本部会総会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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