2020 Fiscal Year Annual Research Report
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20H03683
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
菊地 和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (10638240)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心筋細胞 / 脱分化 / 心筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトを含む哺乳類の心筋細胞はその増殖能を成長の過程でほぼ完全に消失するが、ゼブラフィッシュなどの高再生能生物の心筋細胞は一生を通じて高い増殖能を保持することが知られている。申請者は赤血球特異的とされてきた転写因子 Kruppel-like factor 1(Klf1)が損傷後のゼブラフィッシュ心筋細胞において特異的に発現し、脱分化・増殖を誘導することを見出している。昨年度はKlf1を起点とする心筋細胞脱分化・増殖亢進プログラムの解明を目指し、Klf1の全ゲノム上DNA結合配列解析、修飾ヒストンChIP-seq、DNAメチレーション解析を実施した。以上の解析において特異的に検出されたピークに対し、GREAT解析などのバイオインフォマティクス解析を行い、Klf1が直接結合する領域の大部分（＞８０％）が遠位エンハンサーであることを明らかにした。さらに、Klf1発現心臓を用いてATAC-seq、RNA-seq解析を行った結果、Klf1のDNA結合により、心筋細胞分化を制御する中心的な転写因子Gata4、Nkx2.5、Mef2の結合領域が閉じ、心筋分化遺伝子群の広範な発現抑制が誘導されることが明らかとなった。この機序は心筋細胞の脱分化を誘導する上で基盤となるエピゲノム機構であることが示唆される。また、以上の遺伝子発現解析、エピゲノム解析の結果、Klf1はミトコンドリア代謝を調節することで酸化ストレス減少を誘導するとともに、サイクリンDを初めとする細胞周期遺伝子の発現を介して心筋細胞の増殖を制御することも明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究における1-３の研究項目のうち、項目１は予定通り終了し、論文報告を行った。２、３に必要となる遺伝子改変マウスも問題なく作製が進んでいるため進捗状況は概ね順調であると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在Klf1の発現を誘導できるマウス系統のF0マウスを複数樹立しており、実験に最適な系統を絞り込んでいる状況である。今後系統樹立を速やかに進め、マウス心臓におけるKlf1の機能解析、およびゼブラフィッシュKlf1との比較機能解析を行う。
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[Journal Article] A zebrafish functional genomics model to investigate the role of human A20 variants in vivo2020
Author(s)
Daniele Cultrone, Nathan W. Zammit, Eleanor Self, Benno Postert, Jeremy Z. R. Han, Jacqueline Bailey, Joanna Warren, David R. Croucher, Kazu Kikuchi, Ozren Bogdanovic, Tatyana Chtanova, Daniel Hesselson, Shane T. Grey
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 10
Pages: 19085
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Deep conservation of the enhancer regulatory code in animals2020
Author(s)
Emily S. Wong*, Dawei Zheng†, Siew Z. Tan†, Neil L. Bower, Victoria Garside, Gilles Vanwalleghem, Federico Gaiti, Ethan Scott, Benjamin M. Hogan, Kazu Kikuchi, Edwina McGlinn, Mathias Francois*‡, Bernard M. Degnan*‡ (*Corresponding author; †, ‡Contributed equally)
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Journal Title
Science
Volume: 370
Pages: eaax8137
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Trp53 and Rb1 regulate autophagy and ligand-dependent Hedgehog signaling2020
Author(s)
Catherine R. Cochrane, Vijesh Vaghjiani, Anette Szczepny, W. Samantha N. Jayasekara, Alvaro Gonzalez-Rajal, Kazu Kikuchi, Geoffrey W. McCaughan, Andrew Burgess, Daniel J. Gough, D. Neil Watkins, Jason E. Cain
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 130
Pages: 4006-4018
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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