2023 Fiscal Year Annual Research Report
Novel protocols of inhaled GM-CSF therapy for smoker patients with pulmonary alveolar proteinosis
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20H03686
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田澤 立之 東京医科歯科大学, 学生支援・保健管理機構, 教授 (70301041)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 晴之 杏林大学, 医学部, 教授 (30406970)
中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (80207802)
田中 崇裕 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70455400)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | GM-CSF / 抗GM-CSF抗体 / 吸入治療 / 気道被覆液 / 移流 / 薬物動態 / 肺胞蛋白症 / 抗体産生抑制 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己免疫性肺胞蛋白症（aPAP)に対する顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）吸入療法は、気道に組換えヒトGM-CSFを投与して，肺胞内の抗GM-CSF抗体とGM-CSFとのバランスをGM-CSF側に傾けて肺胞マクロファージの機能回復をねらう，新規治療である．カニクイザルでの非臨床試験で長期投与の安全性を確認し，24週多施設共同無作為化試験（PAGE試験）で有効性と安全性が確認され，本年3月薬事承認となった．PAGE試験では喫煙者での効果が低く、本研究ではその治療面での対策として、喫煙患者での抗GM-CSF抗体の抑制を目指してリツキシマブとの併用療法の可能性を考え、カニクイザルでのGM-CSF吸入とリツキシマブの併用試験の４例目の試験投与を行った。重大な有害事象なく、併用が可能であることを確認した。また喫煙者でのGM-CSF吸入効果が低かった理由として、吸入GM-CSFが気道内に沈着した際の気道被覆液の増量による肺外への排出が考えられた。その一方で、遠位気管支の気道被覆液に沈着したGM-CSFは肺胞内に移動する可能性も考えられ、こうした肺内の気道系～肺胞系での薬物動態の解析のため、吸入されたGM-CSFの肺胞・血中への移行を予測する数理モデルの構築を試みた。吸入投与された高分子のGM-CSFのうち，呼気からの排出や近位気管支の線毛運動による排出を免れたものが、遠位気管支表面被覆液に沈着して細気管支から肺胞腔へ移流することを想定した数理モデルで、カニクイザルでの非臨床試験のデータを基盤にして検証を行った。このモデルでは、単回吸入投与の血中実測値推移のシミュレートが可能であることが示された。データ元のカニクイザル体重3㎏程度で人の新生児に相当する大きさで，換気量や気道内腔データを調整してGM-CSFの肺内動態を考慮した成人用モデルの構築の可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Short-term inhalation of sargramostim with concomitant high-dose steroids does not hasten recovery in moderate COVID-19 pneumonia: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial2023
Author(s)
Shimasaki S, Baba T, Ogura T, Akasaka K, Matsushima H, Izumi S, Takasaki J, Tsushima K, Kinouchi T, Kichikawa Y, Awashima M, Izumo T, Awano N, Nishimura N, Tazawa R, Mikami A, Kitamura N, Ishii H, Kurihara Y, Taniguchi M, Aikawa S, Okada M, Morita Y, Ishikawa Y, Ohinata A, Nakata K
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Journal Title
Infectious Diseases
Volume: 55
Pages: 857～873
DOI
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