2022 Fiscal Year Annual Research Report
Signal molecules of ASCL1, a lineage-specific transcription factor for small cell carcinoma of the lung
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20H03691
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| Research Institution | Kumamoto Health Science University |
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Principal Investigator |
伊藤 隆明 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (70168392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 陽之輔 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (00823311)
永原 則之 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10208043)
藤野 孝介 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10837339)
長谷川 功紀 福島県立医科大学, 保健科学部, 教授 (50525798)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 小細胞肺癌 / ASCL1 / ROR2 / AuRKA/B / マウスモデル / single cell RNAseq |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小細胞肺癌(SCLC)の細胞系譜転写因子であるAscl1の標的分子として、Receptor tyrosine kinase like-orphan receptor 2(ROR2)に注目して研究をまとめた。ROR2の発現は、ASCL1に依存する一方で、ASCL1に非依存性に発現し、また、組織内にあっては、不均一な発現様式を示した。ROR2高発現細胞と低発現細胞を、ヒト培養細胞株および患者組織の免疫不全マウスへの移植腫瘍(Pdx)から分取し、比較実験を行った。ROR2高発現細胞では増殖能が高く、また、RNAseq解析から、Aurorakinase A/BがROR2の下流分子として増殖に関わっていることが考えられた。ROR2のリガンドとしては、当初予想したASCL1の関連分子であるWNT11ではなく、WNT5aが候補として考えられたが、その意義は2023年度の課題と考えている。
マウスモデルで、Notchシグナル不活性化時のclub細胞から神経内分泌細胞への分化転換過程をsingle cell RNAseq解析をした結果から、神経内分泌分化に関わる分子として、Ascl1やINSM1以外に、転写因子Nfatc2、Zfb661などが関与が見いだされた、ASCL1との関連について検討を始めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ASCL1の関連分子の一つであるROR2の発現、調節機構、生物学的な意義などを明らかにすることができた。ROR2関連下流シグナル分子を見出せたので、今後のROR2に注目した研究へと発展できると考えている。ROR2関連のリガンド候補分子は見出しているが、その分子を標的とした実験系を構築できずにいる点が、研究予定より遅れている。一方で、マウスモデルから、小細胞肺癌分化機構に関わる転写因子を見出せた点は、今後のASCL1関連分子の研究へと発展できる成果と考えている。以上より、遅れている面もあるが、本科研費のテーマ内で、新たに発展できる事項も明らかとなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ROR2の標的分子としてAUROKA/Bを見出したので、AUROKを標的とした実験系を構築する。また、ROR2のリガンド分子としてWNT5aを注目して、この分子の阻害を目指したoligo-peptideの作成とその腫瘍増殖への効果を実験系を検討する。ASCL1と関連して、マウスモデルより、新たな神経内分泌分化に関わる転写因子群を見出したので、これらの分子の生物学的な意義を検討する。以上を含めて、本研究のまとめとして、ASCL1を中心とした総説を作成したい。
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