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2020 Fiscal Year Annual Research Report

免疫プロファイルに基づく肺がんのリスク層別化手法の構築

Research Project

Project/Area Number 20H03695
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

白石 航也  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80609719)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords肺腺がん / HLAアリル / 次世代シークエンス / 化学療法 / 免疫チェックポイント阻害剤
Outline of Annual Research Achievements

肺腺がん由来SNPチップデータが取得された5,416例とコントロール29,696例を用いてHLA-imputationを実施し、SNP並びにHLAアリルに着目した関連解析を実施した。さらに候補となるHLAアリルと連鎖不平衡が強いSNPを抽出し、invader法とTaqMan法を組み合わせて、11,670例の肺腺がん症例と121,958例の非がんコントロールを用いて関連解析を実施し、複数のHLAに位置するバリアントが肺腺がんの発症リスクと関わることを見出した。またこれらのバリアントはEGFR変異陽性肺腺がんでより強く発がんリスクと関連した。アジア人で最も高頻度に認められるHLA-A *24:02アリルが最も発がんリスクを示したことから、本アレルに着目して1,167例の肺腺がん由来のがんゲノムデータ(全エクソンシークエンス)を用いて体細胞変異解析を実施した。各HLA別で体細胞変異数をカウントしたが、各アレル間での体細胞変異数に差は認められなかったが、発がんリスクに関わるHLA-class I アリルに着目してネオアンチゲン数を算出したところ、リスクアリルではそれ以外のアリルに比べて認識できるネオアンチゲン数が少ないことが分かった。RNAシークエンスデータを用いた腫瘍浸潤性T細胞の量との相関解析を検討したところ、HLA-class IIに位置するリスクに関わるバリアントは腫瘍浸潤性T細胞の量と相関することを見出した。以上の結果より、発がんリスクを伴うHLAアリルをもつ腫瘍では、免疫能が低下している可能性がある。これらの結果については、現在論文投稿中である。今年度は、免疫チャックポイント阻害剤の治療効果や有害事象との関連について検討するため、対象となる症例をそれぞれ数百例選択し、全エクソンシークエンス・RNAシークエンスを追加で実施し、最終年度に関連解析を実施する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

全エクソンシークエンス並びにRNAシークエンス解析の実施が遅れたものの、研究計画通り研究を実施した。

Strategy for Future Research Activity

既報により、HLAの多様性ががんを始めとする様々な病気の発症リスクと関連する報告がなされており、本研究でもHLAの多様性が特にアジア人で頻発するEGFR変異陽性肺腺がんリスクにより強く関連することを見出している。またHLA型により免疫細胞フラクション(特に腫瘍浸潤T細胞)に差異を認めており、免疫細胞画分と肺腺がんの発症リスクとの関連を見出している。さらに、HLAの多様性が免疫チェックポイント阻害剤の治療効果や重篤な副作用にも関与することが報告されている。今後、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果や副作用との関連、術後再発予後との関連などについても検討を行うことで、他研究への波及効果が期待される。
本研究では生殖細胞系列変異と体細胞変異との統合解析を実施している。正常組織検体由来の全エクソンシークエンスデータからHLA型の推定を行い、腫瘍組織検体由来の全エクソンシークエンスデータから体細胞遺伝子異常の蓄積度合(体細胞変異数、ネオアンチゲン数、異常なコピー数、構造異常の数など)、RNAシークエンスデータから各遺伝子の発現量や免疫細胞フラクションの割合を推定した。それらのデータを用いた統合解析により、本研究において免疫ネットワークの違いが肺腺がんの発がんリスクに寄与することを見出した。これらの結果より、本研究で用いた解析手法が他のがん種でも同様に適応できる可能性を示した。今後は公開データベースに登録されているゲノムデータなどを利活用する形で、がん種横断的な免疫ネットワークの差異を明らかにする予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results) Presentation (1 results)

  • [Int'l Joint Research] アメリカがん研究所(NCI)(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      アメリカがん研究所(NCI)
  • [Int'l Joint Research] アメリカがん研究所(NCI)/国際がん研究機関(IARC)/トロント大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      アメリカがん研究所(NCI)/国際がん研究機関(IARC)/トロント大学
    • # of Other Institutions
      48
  • [Journal Article] Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants2021

    • Author(s)
      Arakawa Ayumu、Ichikawa Hitoshi、Kubo Takashi、Motoi Noriko、Kumamoto Tadashi、Nakajima Miho、Yonemori Kan、Noguchi Emi、Sunami Kuniko、Shiraishi Kouya、et al
    • Journal Title

      New England Journal of Medicine

      Volume: 384 Pages: 42~50

    • DOI

      10.1056/NEJMoa2030391

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The relationship between body-mass index and overall survival in non-small cell lung cancer by sex, smoking status, and race: A pooled analysis of 20,937 International lung Cancer consortium (ILCCO) patients2021

    • Author(s)
      Jiang Mei、Fares Aline F.、Shepshelovich Daniel、Yang Ping、Christiani David、Zhang Jie、Shiraishi Kouya、et al
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 152 Pages: 58~65

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2020.11.029

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Tuberculosis infection and lung adenocarcinoma: Mendelian randomization and pathway analysis of genome-wide association study data from never-smoking Asian women2020

    • Author(s)
      Wong Jason Y.Y.、Zhang Han、Hsiung Chao A.、Shiraishi Kouya、et al
    • Journal Title

      Genomics

      Volume: 112 Pages: 1223~1232

    • DOI

      10.1016/j.ygeno.2019.07.008

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases2020

    • Author(s)
      Ishigaki Kazuyoshi、Akiyama Masato、Kanai Masahiro、Takahashi Atsushi、Kawakami Eiryo、Sugishita Hiroki、Sakaue Saori、Matoba Nana、Low Siew-Kee、Okada Yukinori、T....Kohno Takashi、Shiraishi Kouya、et al
    • Journal Title

      Nature Genetics

      Volume: 52 Pages: 669~679

    • DOI

      10.1038/s41588-020-0640-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic Determinants of Lung Cancer Prognosis in Never Smokers: A Pooled Analysis in the International Lung Cancer Consortium2020

    • Author(s)
      Brhane Yonathan、Yang Ping、Christiani David C.、Liu Geoffrey、McLaughlin John R.、Brennan Paul、Shete Sanjay、Field John K.、Tard?n Adonina、Kohno Takashi、Shiraishi Kouya、Matsuo Keitaro、Boss? Yohan、Amos Christopher I.、Hung Rayjean J.
    • Journal Title

      Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention

      Volume: 29 Pages: 1983~1992

    • DOI

      10.1158/1055-9965.EPI-20-0248

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of genes associated with lung cancer risk in a Japanese population2020

    • Author(s)
      白石航也
    • Organizer
      日本癌学会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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