2023 Fiscal Year Annual Research Report
Targeting the haematopoietic stem cell programme to understand the molecular basis of refractory acute myeloid leukaemia.
| Project/Area Number |
20H03708
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
正本 庸介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30706974)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
MLL-ENL融合遺伝子をレトロウィルスでEVI1-GFPノックインマウスのHSCに導入して作製したマウスAMLモデルで、白血病幹細胞活性の高いL-GMP分画のうち、GFP陽性(HSC様AML細胞を含む)、GFP陰性(GMP様AML細胞)を回収し、RNA-seqにより遺伝子発現パターンを比較した。HSC様AML細胞が難治性AMLを惹起する一方で幹細胞活性が低いことを示したが、RNA-seq解析でも既知の白血病幹細胞維持に関わるNF-κB経路に関連した遺伝子群のほか、化学療法耐性関連、ケモカインの発現変動が示され、表現型と合致した。しかし個体によるL-GMP分画構成の不均一性を反映し、発現変動経路については個体差が大きく、ここからHSC様AML細胞の標的経路を絞り込むのは困難だった。そこでHSC様の遺伝子発現パターンを呈する難治性AMLの代表的病型であるEVI1高発現AMLのモデルを使用することにし、EVI1高発現AMLモデルマウスの細胞を用いて実施した、下流標的に関するChIP-seq, RNA-seqの結果と照合した。このように複数のモデルのHSC様AML細胞に共通した転写プロフィールの特徴として、意外なことにケモカイン、IFN-γ、JAK/STAT、TLRなどの免疫系に含まれるパスウェイが多く含まれていた。またEVI1高発現AML細胞の生存に必須な因子として同定したcyclin D1がこれらの経路を制御していた。HSC様AML細胞の特徴として制御されるパスウェイとして免疫系シグナル伝達経路に注目し、遺伝学的方法を用いてこれらの経路を制御したところ、AMLの発症を抑制することができた。
|
| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
