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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of pathogenesis and treatment of islet mitochondrial dysfunction and inflammation under glucolipotoxicity

Research Project

Project/Area Number 20H03733
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

寺内 康夫  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 富樫 優  横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444)
白川 純  横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (70625532)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords膵β細胞 / ミトコンドリア / 膵島 / インスリン / UCP2 / AldB / S100A8 / TLR4
Outline of Annual Research Achievements

膵β細胞特異的UCP2過剰発現マウス(βUCP2Tg)膵島においてATP 産生およびミトコンドリア酸素消費速度は抑制,電子伝達系Complex1 の蛋白発現は低下.遺伝子発現解析にて,βUCP2Tg で約77 倍に上昇する解糖系酵素のアルドラーゼB(AldB)を同定.AldB 過剰発現MIN6-M9 細胞ではGSISが低下,AldB 過剰発現マウス膵島ではComplex 2,4 の蛋白発現が低下.βUCP2Tg 膵島ではGPR40 作動薬によるインスリン分泌増強および細胞内Ca濃度上昇が抑制,これはAldB 過剰発現膵島でも同様.UCP2 過剰発現INS1 細胞株では高グルコース刺激後の小胞体Ca濃度が低下,GPR40 作動薬刺激時の小胞体Ca濃度低下が消失.一方,UCP2 過剰発現膵β 細胞でAldB をノックダウンするとUCP2 過剰発現によるGSIS 低下,ミトコンドリア呼吸障害およびグルコース刺激時の細胞内Ca濃度低下がいずれも改善.
炎症関連タンパク質S100A8の敗血症における役割を解析.LPSを腹腔内注射後にS100A8をマウスに投与すると,腹腔細胞および血清の炎症性サイトカイン産生が低下,生存率が改善.大腸菌投与,盲腸結紮穿刺による敗血症モデルでもS100A8投与により生存率が改善.TLR4を介したシグナルがS100A8を誘導,S100A8はMφのTLR4を介してLPSによる炎症を抑制.顆粒球単球特異的S100A8ノックアウトマウスではLPSによるS100A8の上昇が消失,生存率が低下,S100A8補充により生存率改善.西洋食(WD)負荷肥満・糖尿病マウスでも,LPS投与によるS100A8誘導が障害され,生存率が低下.WDマウスにS100A8を補充したところLPSによる致死率が改善.肥満・糖尿病ではS100A8の補充が感染症治療に有用となる可能性が示唆された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り研究が進行し、現在2論文を投稿中。

Strategy for Future Research Activity

予定通りに進める。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021 Other

All Presentation (3 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] ヒトの膵β細胞量増大による糖尿病治療を目指した基礎的研究2021

    • Author(s)
      白川 純
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会 リリー賞受賞講演
    • Invited
  • [Presentation] 代謝を標的とした内科疾患の治療戦略(内分泌・代謝)2021

    • Author(s)
      寺内康夫
    • Organizer
      第118回日本内科学会総会・講演会
    • Invited
  • [Presentation] ヒト膵島における UCP2 およびアルドラーゼ B がインスリン分泌に与える影響の検討2021

    • Author(s)
      井上亮太
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Remarks] 横浜市立大学 内分泌・糖尿病内科

    • URL

      http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~nai3naib/wp/

URL: 

Published: 2022-12-28  

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