2021 Fiscal Year Annual Research Report
膵島内の非β細胞からβ細胞への分化転換による糖尿病治療の基盤的研究
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20H03742
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
古山 賢一郎 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点講師 (10868798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川口 義弥 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (60359792)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | β細胞再生 / 分化転換 / ダイレクトリプログラミング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵β細胞再生による新たな糖尿病治療戦略を考えた場合、膵島内の隣接する非β細胞からβ細胞への分化転換 (ダイレクトリプログラミング) 戦略は解剖学的・発生学的さらには機能的見地からも大変有望なアプローチである。つまり、β細胞を膵島内に存在する近隣の他細胞から分化転換誘導するので、作製した細胞を移植する必要が無いだけでなく、その再生した細胞は元来の膵島内細胞環境で機能を発揮しやすいことから、糖尿病に対する次世代型治療法と言える。
代表者はヒト脳死ドナー膵島を用いて非β細胞からβ細胞への分化転換をこれまで報告したが、本研究では、膵島における分化転換のメカニズムを解明するとともに、低分子化合物による分化転換誘導法開発につながる基盤研究を行う。
当初の計画では、米国から脳死ドナー膵島サンプルを入手し、マウス実験と並行して解析を進める予定であったが、新型コロナパンデミックの状況下で、サンプル入手が困難になり、計画の遅れが生じた。不安定なサンプル供給が長期化する状況を考慮して、(i) 海外の共同研究先と更なる連携、(ii) ヒトサンプルを用いた実験からマウス実験に比重を移して解析するという方針で進めた。細胞の可塑性及び分化転換を詳細に解析するために、まず膵島細胞のcell identityを解析することがkeyとなる。そこで、遺伝子発現解析によって膵島細胞種ごとのIDを規定した（in revision, Nat.Commun）。また分化転換戦略のtargetとなる膵島非β細胞の一つであるが、これまで詳細な解析報告がなかった膵ポリペプチド産生ガンマ細胞について、特徴、細胞可塑性を検討し報告した (Nat.Commun 2021,12:4458)。
今年度も新型コロナの様々な制約下での研究が予想されるが、一歩一歩着実に研究を進めてゆきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
新型コロナ感染症の世界的蔓延の影響で、海外から実験マテリアルの調達が困難であったため、前年度から遅れが生じている。マウスを使用した解析、共同研究先との連携などで、着実に研究を進展できたが、ヒトサンプル供給が不安定な状況下では、コロナ前に立案した研究計画と比べて、修正を余儀なくされたためである。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度のように、コロナ前に立案された本研究計画を、コロナ下の状況でも推進・到達可能なものに修正しながら研究を進める必要がある。引き続き共同研究先とも提携しながら、主にマウス細胞株およびマウス分離膵島細胞を使用して、分化転換機構の解明と、分化転換効率の改善を目指したい。また膵島細胞の細胞可塑性を評価するのに不可欠な膵島細胞のID geneの解析について論文化したい。最終年度は、膵島細胞分化転換を司る主要なpathwayを絞り込み、低分子化合物を用いた分化転換誘導の礎を築けるよう研究を進める。
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