2020 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis of small intestinal epithelial organoid-based transplant graft
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20H03746
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
杉本 真也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20626387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 英司 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (00245044)
袴田 陽二 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (00218380)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | オルガノイド / 細胞移植 / 体性幹細胞 / 小腸疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，大腸上皮を剥がし，小腸上皮オルガノイドにより上皮を置換することで小腸上皮化した大腸グラフトを創出するという新しい治療戦略の提案を目的とした．
免疫不全マウスの大腸にヒト小腸上皮オルガノイドを移植すると，Sucrase-isomaltaseなどの小腸に特異的なマーカーの発現や微絨毛の形成に加え，小腸に特有の構造であるLYVE-1陽性の乳び管様構造が形成された．一方で，絨毛の形成は本来の小腸に比べると未熟であった．なお、これらの変化は大腸オルガノイド移植では認められなかった．
より機能的な小腸上皮化グラフトとするため，本来の小腸の部位への移植を試みることとした．手術に適した動物モデルとしてラットを用い，ルシフェラーゼ遺伝子を発現するトランスジェニックラット由来の小腸上皮オルガノイドを同系移植細胞とする移植実験を行った．EDTAによる粘膜剥離と手術の組み合わせにより，ラット大腸上皮の剥離が可能となり，様々な最適化によってラット大腸上皮を小腸上皮オルガノイドで置換することに成功した．回腸オルガノイド移植により，大量に小腸切除したラットにおける生存期間延長という移植効果が得られ，グラフトの機能性が示された．さらに，回腸オルガノイドを移植した組織では蛍光コレステロールの吸収能を有し，形成された乳び管にコレステロールの取り込みが確認された（Sugimoto S et al. Nature 2021）．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，ヒトおよびラットのオルガノイドを用いた，大腸への小腸オルガノイド移植によって小腸上皮化した大腸グラフトの創出に成功した．さらに，オルガノイドを細胞治療に用いる小動物における概念実証に成功した．研究は順調な進展をみせている．
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに構築したモデルをさらに改善し，小腸上皮化した大腸グラフトの機能解析を継続する．移植される場である大腸と，移植細胞の小腸の双方の細胞を用いた多角的な機能解析を行っていく．
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[Journal Article] An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome2021
Author(s)
Shinya Sugimoto, Eiji Kobayashi, Masayuki Fujii, Yuki Ohta, Kazuya Arai, Mami Matano, Keiko Ishikawa, Kentaro Miyamoto, Kohta Toshimitsu, Sirirat Takahashi, Kosaku Nanki, Yoji Hakamata, Takanori Kanai, Toshiro Sato
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Journal Title
Nature
Volume: 592
Pages: 99～104
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mucosal concentrations of N‐acetyl‐5‐aminosalicylic acid related to endoscopic activity in ulcerative colitis patients with mesalamine2020
Author(s)
Tomohiro Fukuda, Makoto Naganuma, Kaoru Takabayashi, Yuya Hagihara, Shun Tanemoto, Ena Nomura, Yusuke Yoshimatsu, Shinya Sugimoto, Kosaku Nanki, Shinta Mizuno, Yohei Mikami, Kayoko Fukuhara, Tomohisa Sujino, Makoto Mutaguchi, Nagamu Inoue, Haruhiko Ogata, Yasushi Iwao, Takayuki Abe, Takanori Kanai
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Journal Title
Journal of Gastroenterology and Hepatology
Volume: 35
Pages: 1878～1885
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An Organoid Biobank of Neuroendocrine Neoplasms Enables Genotype-Phenotype Mapping2020
Author(s)
Kenta Kawasaki, Kohta Toshimitsu, Mami Matano, Masashi Fujita, Masayuki Fujii, Kazuhiro Togasaki, Toshiki Ebisudani, Mariko Shimokawa, Ai Takano, Sirirat Takahashi, Yuki Ohta, Kosaku Nanki, Ryo Igarashi, Kazuhiro Ishimaru, Hiroki Ishida, Yasutaka Sukawa, Shinya Sugimoto, Yoshimasa Saito, Kazuhiro Maejima, et al.
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Journal Title
Cell
Volume: 183
Pages: 1420～1435.e21
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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