Study of the mechanism underlying the acquired hormone therapy resistance in breast cancer

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H03748
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: Ohta Tomohiko 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (60233136)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 乳がん / 子宮内膜がん / KDM4B / Fbxo22 / エストロゲン / DNA修復

Outline of Final Research Achievements

We investigated the role of the regulation of lysin demethylase KDM4B by ubiquitin ligase Fbxo22 on the carcinogenesis and the treatment of breast and endometrial cancers and found the following issues. Phosphorylation of KDM4B by AKT protected KDM4B from Fbxo22-mediated ubiquitination and prolonged KDM4B-mediated estrogen signaling. Phosphorylation of KDM4B by kinase X was critical for the retention of KDM4B at DNA double-strand breaks, and the DNA repair failure caused by inhibitors of kinase X renders synthetic lethality for cells with homologous recombination deficiency. All the mice with endometrial epithelium-specific knockout of Fbxo22 exhibited atypical endometrial hyperplasia or endometrial cancer, whereas wild-type mice treated with tamoxifen only developed hyperplasia.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

AKTによるKDM4Bのリン酸化がKDM4Bを介したエストロゲンシグナルを助長することはLuminal/HER2乳がんが内分泌療法に抵抗を示す機序として臨床的に非常に重要である。キナーゼX阻害剤が、相同組換え修復不全を有するがんの治療薬として有望である可能性が示唆された。Fbxo22欠失により、タモキシフェン投与や、E2が低下する発情後期においてもエストロゲンシグナルが継続して子宮内膜上皮の増殖を誘導して発がんすることは、乳がんタモキシフェン治療における合併症としての子宮内膜発がん発症のメカニズム解明に向けたモデルとして重要である。