2021 Fiscal Year Annual Research Report
Multimodal analysis of chromatin 3D structure using deep learning in gynecological malignancies
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20H03820
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
曾根 献文 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90598872)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田口 歩 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60756782)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エピゲノム / ヒストン修飾 / PARP阻害剤 / 卵巣類内膜癌 / 子宮肉腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
主に以下の2つの研究計画について行った。①子宮体癌におけるヒストンメチル化PRMT6の関わりについて。以下の知見を得ている。（a)子宮体癌細胞株においてPRMT6の発現抑制はH3K27acを介してインターフェロンを誘導し, アポトーシスに導く.(b)子宮体癌細胞株において, PRMT6はH3K27acを介してがんに関連する複数の転写因子を調節している.(c)PRMT6の発現抑制により8,145個の遺伝子の発現が変動し, インターフェロンに関連する遺伝子群の発現が上昇した。(d)子宮体癌細胞株HEC1Bにおいて, PRMT6の発現抑制によりERV遺伝子の活性化が誘導される②卵巣類内膜癌におけるヒストンメチル化酵素EHMT2の関わりについて
当院で手術を施行した卵巣類内膜癌の臨床凍結検体29例と、正常卵巣検体5例のEHMT2 mRNA発現量をreal-time PCRにより比較した。また、卵巣類内膜癌の細胞株を用いてsiRNAによるEHMT2 knockdownによる腫瘍増殖抑制効果を検討した。臨床凍結検体において、EHMT2の発現量は正常卵巣と比較し卵巣類内膜癌の組織で統計学的有意に上昇していた。卵巣類内膜癌の細胞株でEHMT2のsiRNA knockdownを施行した結果、ヒストンメチル化の減少を伴う細胞増殖抑制を認めた。③子宮肉腫におけるヒストンメチル化酵素阻害剤の抗腫瘍効果の検討。前年度、子宮肉腫において正常筋層より発現が上昇したヒストンメチル化酵素を同定した。今年度は既存のPARP阻害剤（オラパリブ）とヒストンメチル化酵素阻害剤の併用効果を検討したところ、子宮肉腫細胞株においてオラパリブとSUV39H2阻害剤の併用効果が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は子宮体癌においてはChIP-seq,RNA-seq法を行い、新たな知見を得た。論文投稿予定である。子宮肉腫、卵巣類内膜癌においても網羅的解析の準備はできている。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下の２つの研究計画を推進する予定である。
①卵巣類内膜癌におけるEMHT2阻害剤の抗腫瘍効果メカニズムの検討について
卵巣類内膜細胞株群をEHMT2感受性群と抵抗性群に分けて、それぞれChIP-seq法、RNA-seq法を施行し、クロマチン3次元構造から抗腫瘍メカニズムを検討する。また感受性と抵抗性群を層別するエピゲノムバイオマーカーを探索する。患者検体から作成したオルガノイドを用い、抗腫瘍効果を確認する。
②子宮肉腫におけるPARP阻害剤とヒストンメチル化酵素阻害剤の併用効果の検討
前年度で子宮肉腫細胞株においてPARP阻害剤とヒストンメチル化酵素阻害剤（SUV39H2阻害剤の併用効果を発見した。それぞれChIP-seq法、RNA-seq法を施行し、クロマチン3次元構造から抗腫瘍メカニズムを検討する。また機械学習を用いて重要遺伝子を抽出する。また
患者検体から作成したオルガノイドを用い、抗腫瘍効果を確認する。
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