Interdisciplinary study on the peritoneal metastasis of patients with ovarian cancer based on the adipo-peritoneal crosstalk

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03824
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芳川 修久 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (60804747) ; 柴田 清住 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90335026)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 脂肪細胞 / 中皮細胞 / 脱分化

Outline of Annual Research Achievements

本課題では、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なし、腹膜中皮－脂肪（土壌）－卵巣癌（種）を１つのユニットとして捉えた上でその相互作用に着目し、卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構を解明することを目的としている。
本年度の研究成において、我々は、独自の天井培養法によって大網から脱分化脂肪由来間葉系細胞（ADMC）を、複数の臨床組織検体から分離した。これらを用いて、ADMCが有する卵巣癌悪性化への影響を調べたところ、卵巣癌細胞の増殖を促進することを明らかにした。さらに、ADMCにより、卵巣癌細胞に遊走能、in vivo での腫瘍形成能の増大が誘導されることを、in vivo imaging system (IVIS)を用いた実験系により示すことに成功した。こうした一連の成果をもとに論文化を行い、本年度に投稿を済ませ、現在査読中である。
一方、本研究を遂行する過程において、卵巣癌腹膜播種モデル動物を詳細に観察する際に、卵巣癌細胞が脂肪細胞の近傍に効率的に接着する所見が、複数回に渡って得ることができた。これは、ADMCによる卵巣癌悪性化という機構が生まれる様な、腫瘍微少環境が形成される以前に生じた所見であり、卵巣癌細胞と脂肪細胞、そして腹膜表面の中皮細胞を役者とした、癌の接着における未解明の細胞間クロストークが存在することを示唆していると考えられた。実際に、腹膜中皮細胞を脂肪細胞と共培養したところ、単培養の腹膜中皮細胞と比較して、癌細胞の接着が亢進することが判明した。今後、この表現系に関与する接着分子や細胞外基質などを含めた詳細なメカニズムを追求することで、本研究課題の目的である、腹腔内を包括的環境と捉えた腹膜中皮－脂肪－卵巣癌というユニットを解釈し、治療標的とすることを目指して行く。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究により、当初の研究目的3つのうち、以下の２項目に該当する内容に関する成果を挙げることができたと考える。
①卵巣癌関連腹膜中皮細胞―脱分化脂肪細胞―卵巣癌を１つのユニットとして捉えた上で卵巣癌の悪性化・腹膜進展機構の包括的解明を目指す、②ADMCが卵巣癌関連腹膜中皮細胞（CAM）や腫瘍関連マクロファージと協調して、腫瘍細胞の局所免疫回避や休眠維持、腹腔内進展をもたらすメカニズム解明する： 卵巣癌由来の液性因子や悪性腹水により、脂肪細胞のADMCへの脱分化が促進されることを発見した。さらに、ADMCにより、卵巣癌細胞の増殖や遊走といった悪性化に関与する表現系の誘導を確認し、さらに、こうした悪性化はADMCにTGF-βを添加することで、より顕著に現れることが分かった。TGF-βは、我々の先行研究により、卵巣癌腹膜播種の微少環境において、卵巣癌関連腹膜中皮細胞（CAM）から多量に分泌されることが確認されている。こうした、卵巣癌関連腹膜中皮細胞―脱分化脂肪細胞―卵巣癌といった異種細胞間のクロストークにより、卵巣癌の悪性化への悪循環が形成されている可能性を見出すことができたと考える。
また、卵巣癌患者の臨床情報を後方視的に探索し、腹膜播種の増悪に関与する環境因子の同定を、患者背景から推論する疫学的研究を並行して行い、複数の論文報告を行った。こうしたトランスレーショナルなアプローチを用いて、基礎・臨床横断的な医学研究を推進し、腹腔内全体を一つの包括的環境基軸と見なした研究を、引き続き継続して行く。

Strategy for Future Research Activity

本年度に得られた結果を、より具体的な成果へと昇華させるべく研究を推し進める。また、当初の目的である、新規蛍光プローブによる定量的脱分化評価システムの確立と、化合物ライブラリーから脱分化阻害剤の探索及び、播種巣周囲の腹膜微小環境に着目した新規治療戦略の探求を継続して行う。
一方で、上述した様に、本研究の過程において、卵巣癌腹膜播種モデル動物を詳細に観察する際に、卵巣癌細胞が脂肪細胞の近傍に効率的に接着する所見を得ることができた。これは、脂肪細胞の直上に存在する腹膜中皮細胞に卵巣癌細胞がより接着しやすい傾向にあることを示唆している。すなわち、脂肪細胞に近接する腹膜中皮細胞と、脂肪細胞に近接しない腹膜中皮細胞との間には、生理的な構造が異なっている可能性が考えられる。こうした所見を局所レベルで詳細に観察することを目的とし、同部位の電子顕微鏡による評価や、網羅的発現分子解析などを駆使し、卵巣癌接着の標的となりうる物質の同定を予定する。

Research Products

• [Journal Article] Ovarian Cancer-Associated Mesothelial Cells: Transdifferentiation to Minions of Cancer and Orchestrate Developing Peritoneal Dissemination (2021)
  • Author(s): Mogi K, Yoshihara M, Iyoshi S, Kitami K, Uno K, Tano S, Koya Y, Sugiyama M, Yamakita Y, Nawa A, Tomita H, Kajiyama H.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 13 Pages: 1352
  • DOI: 10.3390/cancers13061352.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Is standard radical surgery necessary for elderly patients with early-stage epithelial ovarian carcinoma? ~Propensity score matched analysis~ (2020)
  • Author(s): Kajiyama H, Yoshihara M, Tamauchi S, Yoshikawa N, Niimi K, Suzuki S, Shibata K, Kikkawa F.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. Volume: 50 Pages: 411-418
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz194.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ovarian cancer-associated mesothelial cells induce acquired platinum-resistance in peritoneal metastasis via the FN1/Akt signaling pathway (2020)
  • Author(s): Yoshihara M, Kajiyama H, Yokoi A, Sugiyama M, Koya Y, Yamakita Y, Liu W, Nakamura K, Moriyama Y, Yasui H, Suzuki S, Yamamoto Y, Ricciardelli C, Nawa A, Shibata K, Kikkawa F.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 146 Pages: 2268-2280
  • DOI: 10.1002/ijc.32854.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Filopodia play an important role in the trans-mesothelial migration of ovarian cancer cells (2020)
  • Author(s): Yoshihara M, Yamakita Y, Kajiyama H, Senga T, Koya Y, Yamashita M, Nawa A, Kikkawa F.
  • Journal Title: Exp Cell Res. Volume: 392 Pages: 112011
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of uterus-preserving surgery on Stage I primary mucinous epithelial ovarian carcinoma: A multi-institutional study with propensity score-weighted analysis (2020)
  • Author(s): Yoshihara M, Kajiyama H, Tamauchi S, Iyoshi S, Yokoi A, Suzuki S, Kawai M, Nagasaka T, Takahashi K, Matsui S, Kikkawa F.
  • Journal Title: Int J Gynaecol Obstet. Volume: 150 Pages: 177-183
  • DOI: 10.1002/ijgo.13244.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Does uterine preservation affect survival outcomes of patients with stage I ovarian sex cord-stromal cell tumours? A multi-institutional study (2020)
  • Author(s): Yoshihara M, Tamauchi S, Iyoshi S, Kitami K, Uno K, Yoshikawa N, Ikeda Y, Kawai M, Nagasaka T, Kajiyama H.
  • Journal Title: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Volume: 254 Pages: 52-56
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2020.09.009.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Does complete-staging lymphadenectomy improve survival outcomes in stage I endometrioid epithelial ovarian carcinoma? A multi-institutional retrospective study with propensity score-weighted analysis (2020)
  • Author(s): Yoshihara M, Tamauchi S, Iyoshi S, Kitami K, Uno K, Tano S, Matsui S, Kajiyama H.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol. Volume: 51 Pages: 387-392
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa206.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microphthalmia-Associated Transcription Factor-Dependent Melanoma Cell Adhesion Molecule Activation Promotes Peritoneal Metastasis of Ovarian Cancer (2020)
  • Author(s): Kitami K, Yoshihara M, Koya Y, Sugiyama M, Iyoshi S, Uno K, Mogi K, Tano S, Fujimoto H, Nawa A, Kikkawa F, Kajiyama H.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 21 Pages: 9776
  • DOI: 10.3390/ijms21249776.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 機械学習を用いたI期卵巣癌予後の検討：ランダムフォレスト法による再発予測 (2021)
  • Author(s): 吉原雅人, 梶山広明, 宇野 枢, 北見和久, 伊吉祥平, 玉内学志, 池田芳紀, 芳川修久, 吉川史隆
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会学術講演
• [Presentation] Novel therapeutic strategy using drug repositioning of active vitamin D; a possible inhibitor of the tumor-inducible mesothelial-mesenchymal-transition accelerating peritoneal dissemination in ovarian cancer (2021)
  • Author(s): 北見 和久, 梶山 広明, 吉原 雅人，杉山 麻衣，小屋 美博，伊吉 祥平，宇野 枢，那波 明宏，吉川 史隆
  • Organizer: 第62回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣類内膜癌に対する妊孕性温存手術の腫瘍学的予後の検討 (2021)
  • Author(s): 北見 和久, 梶山 広明, 吉原 雅人，杉山 麻衣，小屋 美博，伊吉 祥平，宇野 枢，那波 明宏，吉川 史隆
  • Organizer: 第11回日本がん・生殖医療学会学術集会
• [Presentation] 妊孕性温存手術を実施した早期卵巣癌患者の再発予後因子の検討 (2021)
  • Author(s): 茂木一将, 宇野枢, 伊吉祥平, 北見和久, 吉原雅人, 玉内学志, 芳川修久, 梶山広明
  • Organizer: 第11回日本がん・生殖医療学会学術集会
• [Presentation] Ⅰ期卵巣性索間質系腫瘍における子宮温存手術の検討 (2021)
  • Author(s): 宇野 枢, 茂木 一将, 伊吉 祥平,北見 和久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 芳川 修久, 梶山 広明
  • Organizer: 第11回日本がん・生殖医療学会学術集会
• [Presentation] 進行卵巣癌におけるNotchシグナルを介した腫瘍内細胞極性の解明と標的化 (2020)
  • Author(s): 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 北見 和久, 宇野 枢, 茂木 一将, 田野 翔, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Impact of incomplete surgery and adjuvant chemotherapy for surgical spill of capsulated stage I epithelial ovarian cancer: a multi-institutional study with in-depth subgroup analysis (2020)
  • Author(s): 吉原 雅人, 宇野 枢, 北見 和久, 伊吉 祥平, 田野 翔, 玉内 学志, 梶山 広明
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Tumoral caravan migrating in malignant ascites: a novel mechanism of peritoneal dissemination of ovarian cancer resembling anthropological journey (2020)
  • Author(s): 吉原 雅人, 梶山 広明, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 北見 和久, 宇野 枢, 那波 明宏, 吉川 史隆
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹膜播種巣における癌細胞間極性とNotchシグナルの役割 (2020)
  • Author(s): 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 北見 和久, 宇野 枢, 茂木 一将, 田野 翔, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明
  • Organizer: 第19回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] 活性型ビタミンDによる卵巣癌腹膜播種の新規治療戦略 (2020)
  • Author(s): 北見 和久, 梶山 広明, 吉原 雅人，杉山 麻衣，小屋 美博，伊吉 祥平，宇野 枢，那波 明宏，吉川 史隆
  • Organizer: 第19回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
• [Presentation] Novel therapeutic strategy using drug repositioning of active vitamin D; a possible inhibitor of the tumor-inducible mesothelial-mesenchymal-transition accelerating peritoneal dissemination in ovarian cancer (2020)
  • Author(s): 北見 和久, 梶山 広明, 吉原 雅人，杉山 麻衣，小屋 美博，伊吉 祥平，宇野 枢，那波 明宏，吉川 史隆
  • Organizer: 72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] Active vitamin D inhibits mesothelial-mesenchymal-transition accelerating peritoneal dissemination in ovarian cancer (2020)
  • Author(s): 北見 和久, 梶山 広明, 吉原 雅人，杉山 麻衣，小屋 美博，伊吉 祥平，宇野 枢，那波 明宏，吉川 史隆
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 卵巣性索間質性腫瘍I期における子宮温存手術の予後解析 (2020)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 伊吉祥平, 宇野枢, 北見和久, 玉内学志, 横井暁, 芳川修久, 池田芳紀, 河井通泰, 長坂徹郎, 梶山広明
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 卵巣癌の腹膜播種における腹膜中皮と脂肪組織の影響 (2020)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 北見和久, 伊吉祥平, 宇野枢, 田野翔, 杉山麻衣, 小屋美博, 玉内学志, 横井暁, 芳川修久, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Critical role of cancer associated mesothelial cells to generate dormant ovarian cancer cells in the niche of peritoneal dissemination (2020)
  • Author(s): 宇野 枢, 吉原雅人, 北見和久, 伊吉祥平, 茂木一将, 杉山麻衣, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会