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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Development of treatment for cutaneous ulcers via de novo epithelialization

Research Project

Project/Area Number 20H03847
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

栗田 昌和  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20424111)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 金山 幸司  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40612601)
岡崎 睦  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (50311618)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords再プログラム化 / 創傷治癒 / アデノ随伴ウイルスベクター / 遺伝子導入
Outline of Annual Research Achievements

本研究では申請者が開発を進めてきた「皮膚潰瘍に存在する間葉系細胞から上皮細胞への細胞系譜の転換を介して、潰瘍面から直接的に上皮化、創傷の閉鎖をはかる皮膚潰瘍治療法」の臨床応用へ向けた研究開発を進めている。
特に皮膚皮下組織の間葉系細胞に特化した指向性を有するアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)を開発する目的で、AAVの一部をランダム化したペプチドディスプレイウイルスライブラリを作成し、マウス皮膚潰瘍面を用いた定方向進化法をかけることによって新しいカプシドを開発した。Deep learningによる病理組織解析手法を導入することによって動物間のばらつき、実験手技によるばらつきの影響を最低限に抑えながら、定量的に比較検討を行う方法について最適化を進め、新規開発したAAVカプシドの既存カプシドに対する優位性を確認した。また、類似の原理に基づいて、誘導された上皮に対して遺伝子導入を行うための新規AAVカプシド候補セットを開発した。
一方、複数の転写因子を単一の細胞に対して同時に遺伝子導入するためのポリシストロニックベクターの開発を目的として、転写因子セットの全配列順に連結したウイルスベクターコンストラクトを作成し、ヒト・マウス細胞を用いてin vitro細胞系譜転換実験を行い、転換効率の観点から細胞系譜転換に最適な配列順が明らかとなった。当該ポリシストロニック配列を搭載することが可能な大容量ウイルスベクター作成を目的としたバックボーンプラスミドコンストラクト作成を進めた。
そのほか、皮膚潰瘍面への遺伝子治療臨床応用に際しての障壁として危惧されるOff target効果を最低限とするための新しい化学物質を用いたコントロールリリース法、長期的に実験・観察が可能な新規皮膚潰瘍動物モデルの開発と解析を進めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた研究開発項目のうち、皮膚皮下組織の間葉系細胞に特化した指向性を有するAAVの開発、複数のリプログラミング因子を同時に遺伝子導入するためのポリシストロニックベクター配列の最適化、については本質的な進展目標を達しつつあるほか、本研究の最終目標である皮膚潰瘍面への革新的な治療的介入法達成に必要な要素技術を確立しつつあるため。

Strategy for Future Research Activity

大容量AAVカプシドの開発について、当初予定通りの方針で実現可能性を見極めながら検討を進め、これまでに明らかとなった最適化配列で遺伝子導入実験を進めていくほか、開発を進めてきた要素技術を組み合わせて、臨床応用にむけた一連の技術開発を進める。

  • Research Products

    (8 results)

All 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Optimized 3D-printed template design for production of silicone skin chambers.2022

    • Author(s)
      Du Z, Shen Q, Mito D, Kato M, Okazaki M, Kurita M.
    • Journal Title

      Journal of Dermatological Science.

      Volume: 105 Pages: 55-57

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2021.11.006.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 組織胎児化による複合的組織再生法の開発2021

    • Author(s)
      栗田昌和
    • Organizer
      新潟大学皮膚科特別セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 皮膚潰瘍面に最適化した新規アデノ随伴ウイルスベクターの組織指向性の検討2021

    • Author(s)
      沼畑岳央、加藤基、Shen Qi、Du Zening、森脇裕太、栗田昌和、岡崎睦
    • Organizer
      第30回日本形成外科学会基礎学術集会
  • [Presentation] 組織胎児化による欠損組織再生法の開発2021

    • Author(s)
      栗田昌和
    • Organizer
      ムーンショット目標7キックオフシンポジウム「健康不安なく100歳まで」
    • Invited
  • [Presentation] ポリエチレングリコールを担体とした、潰瘍面浅層への限局的なアデノ随伴ウイルス遺伝子導入法の開発2021

    • Author(s)
      加藤基、石川昇平、沼畑岳央、Shen Qi、Du Zening、片島拓弥、酒井崇匡、栗田昌和、岡崎睦
    • Organizer
      第30回日本形成外科学会基礎学術集会
  • [Presentation] Optimized 3D printed templates design for skin chamber production2021

    • Author(s)
      Du Zening, Shen Qi, Mito Daisuke, Motoi Kato, Masakazu Kurita, Mutsumi Okazaki
    • Organizer
      第30回日本形成外科学会基礎学術集会
  • [Presentation] Polyethyleneglycol (PEG)を用いたマウス耳介血腫モデルの確立2021

    • Author(s)
      富岡容子、石川昇平、Shen Qi、Du Zening、片島拓弥、酒井崇匡、栗田昌和、岡崎睦
    • Organizer
      第30回日本形成外科学会基礎学術集会
  • [Presentation] 組織胎児化による複合的組織再生法の開発2021

    • Author(s)
      栗田昌和
    • Organizer
      第21回日本再生医療学会総会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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