2021 Fiscal Year Annual Research Report
New therapeutic strategy for periodontal disease targeting exosomal miRNA derived from GMSCs.
| Project/Area Number |
20H03865
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
福田 隆男 九州大学, 大学病院, 講師 (80507781)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武富 孝治 久留米大学, 医学部, 准教授 (10553290)
新城 尊徳 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20711394)
讃井 彰一 九州大学, 大学病院, 講師 (70507780)
西村 英紀 九州大学, 歯学研究院, 教授 (80208222)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 歯肉幹細胞 / エクソソーム / miRNA |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは歯肉幹細胞（GMSCs）が分泌するエクソソームの有する著明な抗炎症・創傷治癒促進効果に着目し、歯肉幹細胞由来エクソソームmiRNAを新たな核酸創薬ターゲットとした新規歯周治療の分子基盤を確立することを目的として研究を進めてきた。
一般的に、歯周炎による歯槽骨破壊には炎症性（M1）マクロファージが関与する一方で、歯周組織再生の成功には、炎症の終息と組織再生を担う修復型（M2）マクロファージの誘導が不可欠である。申請者はGMSCsを炎症性サイトカインであるTNF-α刺激することでnegative feedback機構が働き、GMSCs由来エクソソームによるM2マクロファージ誘導能が促進することを確認し、マウス創傷治癒モデルおいても著明な治癒促進効果を認めた。その分子機構について解析を行った結果、TNF-α刺激後のエクソソームで高発現した抗炎症分子CD73がM2マクロファージ誘導に重要であることを発見し、歯周炎への治療効果についてマウス歯周炎モデルで検証を行った結果、TNF-α刺激GMSCs由来エクソソームによる著名な歯槽骨吸収抑制効果を確認した。
GMSCsへのTNF-α刺激前後でのエクソソームmiRNAアレイ解析により、TNF-α刺激により誘導されたエクソソーム内miR-1260bが、破骨細胞活性化因子RANKLの発現を阻害をすることで骨吸収抑制効果の中心的役割を果たしていることが確認された。
更にGMSCsをTNF-α/IFN-αで共刺激した結果、優位なM2マクロファアージ誘導増強効果を確認した。この相乗効果における分子機構を検証した結果、GMSCにおけるmTOR/HIF-1α活性化によるエクソソームCD73および転写因子ID3/LXRを介したCD5Lの発現促進を介してM2マクロファージ誘導が増強されることが明らかとなった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GMSCsをTNF-α/IFN-α共刺激による分泌されるエクソソームが、相乗的にM2マクロファージ誘導効果を増強する分子機構について明らかとし、論文発表を行った。
|
| Strategy for Future Research Activity |
申請者らは、GMSCsをTNFによる炎症性サイトカイン刺激することでnegative feedback機構が働き修復型（M2）マクロファージ誘導能が促進することを確認しているが、IFN/TNF共刺激により更に増強効果が認められることを確認し論文発表した。さらに、エクソソーム内包miR-1260b単独での骨吸収抑制効果について検証するため、miR-1260bの標的遺伝子を検索したところ、小胞体（ER）ストレス応答に関する遺伝子であるATF6βが最上位に含まれていることに注目した。近年、ERストレスによる骨吸収および歯周炎の悪化に及ぼす影響が明らかになりつつある。今後は、miR-1260bERによるERストレス関連蛋白の抑制を介した骨吸収抑制機構の詳細について検証を進めて行く予定である。
|
-
-
-
[Presentation] Exosomes derived from GMSCs stimulated with TNF-α and IFN-α promote M2 macrophage polarization via enhanced CD73 and CD5L expression.2021
Author(s)
Yukari Watanabe, Chikako Hayashi, Kentarou Kawakami, Masaaki Toyoda, Yuki Nakao, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjyo, Terukazu Sanui, Takao Fukuda, Fusanori Nishimura
Organizer
The 69th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research (Hybrid Meeting)
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Exosomal miR-1260b derived from TNF-α-treated hGMSCs inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β-mediated regulation of ER stress.2021
Author(s)
Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Yuki Nakao, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjo, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura
Organizer
The 69th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research (Hybrid Meeting)
Int'l Joint Research
-
-
[Presentation] Exosomal miR-1260b derived from TNF-α-treated hGMSCs inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β-mediated regulation of ER stress.2021
Author(s)
Chikako Hayashi, Takao Fukuda, Yukari Watanabe, Kentaro Kawakami, Masaaki Toyoda, Yuki Nakao, Karen Yotsumoto, Hiroaki Yamato, Takanori Shinjo, Terukazu Sanui, Fusanori Nishimura
Organizer
Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center 5th Joint International Symposium
Int'l Joint Research
-
-
