FGF23産生機序とリン代謝異常を基軸とする顎骨線維性骨異形成症の包括的病態理解

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03894
• Research Institution: Tokyo Dental College
• Principal Investigator: 山口 朗 東京歯科大学, 歯学部, 客員教授 (00142430)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東 俊文 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (00222612) ; 片倉 朗 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (10233743) ; 森田 圭一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10396971) ; 豊澤 悟 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30243249) ; 鵜澤 成一 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30345285) ; 小高 研人 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (30801469) ; 高野 正行 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (50197117) ; 玉村 禎宏 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (70431963) ; 明石 良彦 東京歯科大学, 歯学部, 助教 (70875690) ; 中村 貴 東京歯科大学, 歯学部, 講師 (80431948)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 線維性骨異形成症 / FGF23 / Notch

Outline of Annual Research Achievements

本研究では以下の実験を行い、研究成果を得た。
1) 5症例の線維性骨異形成症(FD)で血清FGF23値が上昇していたが、全ての症例で血清リン値は正常値範囲であった。これは、大腿骨などのFDに比べて、顎骨のFDは病変が小さくてFGF23産生量は少ないために、低リン血症が確認できなかったと考察している。これらのFD症の脱灰パラフィン切片で、FGF23, Notch1, Hes1の免疫染色を行った。その結果、FDの多くの細胞でこれらの抗体に陽性の細胞が確認できた。3症例でGNAS遺伝子のミスセンス変異（R201Cまたは R201H）を確認した。
2) FDのGNA遺伝子変異細胞の骨芽細胞分化能を解析解析するために、未分化間葉系細胞株であるC2H10T1/2細胞、骨髄間質細胞由来株であるST2細胞、骨芽細胞葉細胞株であるMC3T3-E1細胞にFD型変異型GNAS遺伝子を導入した細胞株を樹立した。これらの細胞系を用いて骨細胞の分化段階におけるFD型変異型GNAS遺伝子の役割を解析中である。
3) FGF23を産生する骨芽細胞様細胞(UMR106)と骨細胞様細胞(IDG-SW3)を用いてFGF23産生におけるNotchシグナルの役割を解析した。これらの細胞では、NotchリガンドであるJag1の刺激によりFGF23発現が上昇し、タモキシフェン誘導型CreERシステムでNICD（Notch intracellular domain)を過剰発現することにより、FGF23の発現が上昇した。また、Notchシグナル伝達経路を活性化するYhhu2379の添加により、両細胞のFGF23発現が上昇した。また、UMR106細胞でJag1が誘導するFGF23はdnRBP-Jκで抑制された。
以上の結果より、FDにおけるFGF23産生にNotchシグナルが関与していると考えられた。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The neutrophil-osteogenic cell axis promotes bone destruction in periodontitis (2024)
  • Author(s): Ando Y, Tsukasaki M, Huynh NC , Zang S, Yan M, Muro R, Nakamura K, Komagamine M, Komatsu N, Okamoto K, Nakano K, Okamura T, Yamaguchi A, Ishihara K, Takayanagi H
  • Journal Title: Int J Oral Sci Volume: 27 Pages: 16
  • DOI: 10.1038/s41368-023-00275-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Micro/nanostructural properties of peri-implant jaw bones: a human cadaver study (2023)
  • Author(s): Koresawa K, Matsunaga S, Hikita A, Okudera H, Yamaguchi A, Yajima Y, Abe S
  • Journal Title: Int J Implant Dent Volume: 8 Pages: 2022
  • DOI: 10.1186/s40729-022-00417-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mechanical stress-induced FGF-2 promotes proliferation and consequently induces osteoblast differentiation in mesenchymal stem cells (2023)
  • Author(s): Ogura H, Nakamura T, Ishii T, Saito A, Onodera S, Yamaguchi A, Nishii Y, Azuma T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 684 Pages: 149145
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypoplasia of medial pterygoid process in sphenoid bone relates to decreased mesenchymal cell proliferation in the Runx2-haploinsufficient cleidocranial dysplasia mouse model (2022)
  • Author(s): Mitomo K, Yamaguchi A, Muramatsu T
  • Journal Title: Arch Oral Biol Volume: 135 Pages: 105358
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2022.105358
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathological differences in the bone healing processes between tooth extraction socket and femoral fracture (2022)
  • Author(s): Ito S, Kasahara N, Kitamura K, Matsunaga S, Mizoguchi T, Htun MW, Shibata Y, Abe S, Takano M, Yamaguchi A
  • Journal Title: Bone Rep Volume: 16 Pages: 101522
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2022.101522
  • Peer Reviewed / Open Access