• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2021 Fiscal Year Annual Research Report

糖質応答転写因子ChREBPを標的とした糖尿病性腎症の病態解明・新規創薬

Research Project

Project/Area Number 20H04099
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

菅原 明  東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩渕 好治  東北大学, 薬学研究科, 教授 (20211766)
横山 敦  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20572332)
岡本 好司  東北大学, 大学病院, 講師 (80572247)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords糖尿病性腎症 / ChREBP / 化合物ライブラリー / ハイスループットスクリーニング / 構造最適化 / 転写因子
Outline of Annual Research Achievements

我々は当該年度に以下の実験を遂行した。
1)糖尿病性腎症(DN)の発症・増悪におけるChREBPの関与・作用機構の解明:A) CRISPR/Cas9システムを用いて作成したChREBPノックアウトマウスからRNAを抽出してRNAシークエンスに供する準備を進めている。B)東北大学医学部倫理委員会にて承認を得たことから、東北大学病院 腎・高血圧・内分泌科の腎生検組織からのRNA抽出・RNAシークエンスに向けて、DNならびに非DN検体の準備を進めている。
2)D532のDN改善効果の機序解明および実用化・臨床応用に向けた構造最適化:A)D532の一端を伸長して末端をビオチン化することにより作成したD532プローブを用いて、アビジン‐ビオチン反応を利用したアフィニティ精製・質量分析にてD532の標的因子の同定を進めた結果、ChREBP自身がD532の標的因子であることが明らかとなった。B)ChIPアッセイの結果、D532がChREBPのDNAへの結合を抑制することが認められた。本結果から、D532が高血糖依存性のChREBP転写活性をDNA結合レベルで抑制することが明らかとなった。C)D532はChREBPの核内移行には影響を及ぼさないことが明らかとなった。D)疎水性であるD532をPMB30Wにてミセル化することにより水溶化が出来ることが明らかとなった。本成果により、今後のD532を用いた非臨床試験・臨床試験に向けて大きく前進できるものと期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していたD532プローブを用いて標的因子の同定、ChIPアッセイ、D532の可溶化が実現したため、おおむね順調に進展していると考えられた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、
1)ChREBP欠損DNマウスから抽出したRNAを用いてのRNAシークエンシング・解析を行うことによりChREBP標的遺伝子を明らかとする、2)ヒトDN腎生検組織から抽出したRNAを用いての定量PCRを行うことにより、ヒトにおけるChREBP標的遺伝子発現を検討する、3)可溶化D532をDNマウスに投与し、その作用を検討する、
ことを予定している。

  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] A novel 8.57-kb deletion of the upstream region of PRKAR1A in a family with Carney complex.2022

    • Author(s)
      Ito S, Hashimoto A, Yamaguchi K, Kawamura S, Myoen S, Ogawa M, Sato I, Minato T, Miyabe S, Nakazato A, Fujii K, Mochizuki M, Fujimori H, Tamai K, Niihori T, Aoki Y, Sugawara A, Sasano H, Shima H, Yasuda J.
    • Journal Title

      Mol Genet Genomic Med.

      Volume: 10 Pages: e1884.

    • DOI

      10.1002/mgg3.1884.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The usefulness of angiotensin-(1-7) and des-Arg9-bradykinin as novel biomarkers for metabolic syndrome.2021

    • Author(s)
      Sugawara A, Shimada H, Otsubo Y, Kouketsu T, Suzuki S, Yokoyama A.
    • Journal Title

      Hypertens Res.

      Volume: 44 Pages: 1034-1036

    • DOI

      10.1038/s41440-021-00671-9.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular Mechanisms of Functional Adrenocortical Adenoma and Carcinoma: Genetic Characterization and Intracellular Signaling Pathway.2021

    • Author(s)
      Shimada H, Yamazaki Y, Sugawara A, Sasano H, Nakamura Y.
    • Journal Title

      Biomedicines.

      Volume: 9 Pages: 892

    • DOI

      10.3390/biomedicines9080892.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Comparative proteomic analysis to identify the novel target gene of angiotensin II in adrenocortical H295R cells.2021

    • Author(s)
      Ito R, Shima H, Masuda K, Sato I, Shimada H, Yokoyama A, Shirahige K, Igarashi K, Sugawara A.
    • Journal Title

      Endocr J.

      Volume: 68 Pages: 441-450

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ20-0144.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification and Functional Characterization of a Novel Androgen Receptor Coregulator, EAP1.2021

    • Author(s)
      Yokoyama A, Kouketsu T, Otsubo Y, Noro E, Sawatsubashi S, Shima H, Satoh I, Kawamura S, Suzuki T, Igarashi K, Sugawara A.
    • Journal Title

      J Endocr Soc.

      Volume: 5 Pages: bvab150

    • DOI

      10.1210/jendso/bvab150.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 未知の脂肪細胞由来因子による副腎CYP11B2発現誘導機序の解明2021

    • Author(s)
      高橋 馨、島田洋樹、佐藤郁子、横山 敦、菅原 明
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] CYP11B2とKCNJ5変異体を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬2021

    • Author(s)
      五十嵐萌、星 啓太、横山 敦、尾坪優李、島田洋樹、菅原 明
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] 糖質応答性転写因子ChREBPを標的とした糖尿病性腎症に対する新規治療薬の開発2021

    • Author(s)
      鈴木 歩、横山 敦、岩渕 好治、菅原 明
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] オーファン核内受容体HNF4αを標的とした抗グルカゴン作用薬の開発2021

    • Author(s)
      末松 渉、畠山慎治、横山 敦、菅原 明
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] 糖尿病性腎症の発症・進展における腎近位尿細管ChREBPの機能解析2021

    • Author(s)
      西澤翔輝、野呂英理香、鈴木 歩、横山 敦、岡本好司、菅原 明
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] 肝臓におけるHNF4αを介した糖新生遺伝子の転写制御メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      纐纈拓海、横山 敦、菅原 明
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
  • [Remarks] 菅原研究室

    • URL

      https://www.molendo.med.tohoku.ac.jp/

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi