2022 Fiscal Year Annual Research Report
Basic study for developing NASH therapeutic drugs by using a small molecule derived from the cellular slime mold serving as a lead compound
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20H04110
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
石川 智久 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10201914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河田 則文 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30271191)
山口 桃生 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30804819)
濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40333900)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | NASH / 肝星細胞 / 肝線維化 / DIF-1 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肥満人口の増加を背景に罹患者が増加しているが、現状、その特異的治療薬はない。肝星細胞（HSC）は、肝障害時に活性型へと形質転換してコラーゲンを産生・分泌するため、肝線維化の治療標的として注目を集めている。さらに、静止型HSCにはMMP産生能があることから、活性型HSCを静止型へと脱活性化できれば、肝線維化も治療可能であると期待される。申請者らは、細胞性粘菌由来低分子化合物DIF-1がHSCの活性化を抑制することに加え、活性型HSCを脱活性化させることを見出した。本研究では、DIF-1をリード化合物として、肝線維化治療薬開発に向けた基盤的知見を得ることを目的とした。
今年度も引き続き、DIF-1をリード化合物として合成した14種のDIF-1誘導体を用いた構造活性相関解析を行った。ヒトHSC細胞株LX-2細胞を用いて、各化合物のHSC脱活性化能を評価した結果、14種のDIF-1誘導体をDIF-1と同程度のHSC脱活性化能を有する8種のDIF-1構造類似体（active群）と脱活性化能が弱い6種のDIF-1構造類似体（inactive群）の２群に分けることができた。これらの結果より、DIF-1のHSC脱活性化能に必要な構造的特徴が推定された。さらに、化合物データベースChEMBLに収載されている約190万種の低分子化合物とDIF-1構造類似体の類似度について、分子フィンガープリント法による解析を行なった。その結果、DIF-1およびactive群に類似し、かつinactive群に類似しない24種の低分子化合物を見出した。これらの低分子化合物の標的タンパク質情報から、DIF-1の標的タンパク質候補が複数推定された。推定された分子の情報を基に、活性型HSCの脱活性化を導く細胞内シグナル伝達系の同定まで研究を進めている。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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