2021 Fiscal Year Annual Research Report
細胞の質的変化に基づく肺組織老化・疾患促進機構の研究：細胞老化の視点から
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20H04116
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
杉本 昌隆 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (50426491)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / 肺気腫 / 転移性肺がん / セノリシス / COPD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、加齢による細胞の質的変化が組織老化や疾患を促進する機構を明らかにすることにより、老化細胞の機能を標的とした呼吸器疾患に対する革新的な創薬基盤を確立することを目的とする。老化は様々な疾患のリスクを増大させる。現在、世界で死因の上位を占める呼吸器疾患も加齢とともに罹患率が上昇するが、その原因については明らかになっていない。代表者は以前に、独自に樹立した老化細胞除去マウスを用いて、肺組織の加齢性変化に細胞老化が重要な役割を持つことを明らかにした。
本研究計画では肺組織内の老化細胞に着目し、それらが呼吸器疾患の発症や進行にどの様に関与するのか、複数の呼吸器疾患モデル（①肺気腫モデル、②転移性肺がんモデル）を用いて解析を行っている。
当該年度における①肺気腫モデルを用いた解析では、老化細胞が肺組織再生に及ぼす影響について解析を行うとともに評価用モデル動物の作製を行った。また、培養細胞を用いた実験において、老化細胞が非細胞自律的に肺組織前駆細胞の活性に影響を与えることを示す結果を得た。②転移性肺がんモデルの解析では、老化細胞がseCad（遊離Eカドヘリン）の産生を介してがん細胞の肺転移を促進するメカニズムの解析を行った。またRNA発現解析から、seCadはがん細胞に予後不良と相関する遺伝子の発現を上昇させることが明らかになった。また収集したヒトサンプルの解析をい、肺に転移を持つメラノーマ患者においては有意に血中seCad濃度が上昇していることが明らかとなり、本研究から得られた知見が診断や治療に応用可能である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
①肺気腫モデルの解析においては、特定の肺組織幹細胞を除去するマウスの作製を開始した。複数回のトライアルを行ったが、受精卵を用いたゲノム編集での樹立ができなかったため、ES細胞を用いたゲノム編集へと方針を切り替えたため、当初の予定に対し遅れが生じた。
②転移性肺がんモデルの関しては、サンプルの収集を含めて計画が順調に進捗した。一部計画を前倒して進め、論文を発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺気腫モデルの解析に関しては、ES細胞を用いてゲノム編集を行い、目的の肺組織幹細胞除去マウスの製作を進める。また肺胞再生評価系マウス（Spc-Cre/ERT2; Rosa26-LSL-GFP）を作製して2型肺胞上皮細胞にGFPを誘導可能であることが確認できた。同マウスをさらにARF-DTRマウスと交配して肺気腫誘導を行い、老化細胞除去後の肺胞再生（I型肺胞上皮細胞におけるGFP発現）の定量的評価を行う。
前年度の解析で、老化細胞が非細胞自律的に肺組織前駆細胞の活性に影響を与えることを示す結果を得た。老化細胞の培養上清に暴露した前駆細胞では、気腫肺の機能的再建能に影響が見られるのかについて検討を行う。ま培養系の実験においては遺伝子発現解析などを行うことにより、肺組織再生における老化細胞の作用点にについて探索する。
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