2020 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on the exercise-evoked intramuscular microenvironments and immuno-metabolism regulation
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20H04118
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
神崎 展 東北大学, 医工学研究科, 教授 (10272262)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 骨格筋 / 運動 / 免疫 / 代謝 / 好中球 / マイオカイン / 運動免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
R２年度は、骨格筋運動により一過性に筋組織内に好中球が集積する領域（運動筋ニッチ）の生理的重要性を明らかにする目的でランニングホイール強制走行運動負荷モデルを用いた検討を行った。走行運動負荷により誘導される好中球集積と各種マイオカイン類の発現増加量を指標とすることにより、この運動依存性に誘導される骨格筋組織内への好中球動員にはフラクタルカイン受容体(CX3R1)とCXCケモカイン受容体（CXCR2）の少なくとも2種類のシグナル経路の活性化が不可欠であることを明らかにした。さらに運動筋線維はCXCL1を含む各種CXCケモカインを自ら分泌するが、運動筋組織内のフラクタルカインは筋線維自身ではなく、近傍の血管内皮細胞にて高発現していることを後肢骨格筋組織（ヒラメ筋および長指伸筋）にて組織免疫染色法とRT-PCR法により確認した。薬理学的に上記因子群のアンタゴニストを投与すると、運動依存性に誘導される後肢骨格筋組織（ヒラメ筋、長指伸筋、大腿四頭筋）への好中球動員も、各筋組織でのマイオカイン発現上昇も著しく抑制されることを確認した。従って「運動筋ニッチ」の形成には収縮筋線維・血管内皮細胞・好中球の異種細胞間での機能連携（特にフラクタルカインとCXCケモカインを介した連携）が重要な役割を果たしており、この局所的な機能連携性は各種マイオカイン類の発現亢進や運動能力（筋持久力）の維持に深く関与することを明らかにした。一方、CXCR2経路の重要性については、咬筋咀嚼運動モデルでは認められない現象であり、運動強度や骨格筋組織の違いは運動筋ニッチの形成に影響を与えることを新たに見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
咬筋咀嚼運動モデルにて見出した「運動筋ニッチ」の生理的重要性について、全身性運動となる強制走行運動モデルにおいても複数の解析手法により確認することができた。さらに走行運動に依存して骨格筋組織内に整備される運動筋ニッチ（微小領域）の形成メカニズムの検討を達成した。その結果、運動依存性の好中球集積自体には収縮稼働中の筋線維と近傍の血管内皮細胞の異種細胞間でのパラクリン・オートクリン因子群による機能連携が重要な役割を果たしており、さらに局所動員された好中球との複合的な機能連携は、後肢骨格筋組織の運動能力（筋持久力）の維持に不可欠であることを明らかにした。一方、咬筋咀嚼運動モデルでは確認できなかった後肢骨格筋に特徴的な現象（CXCR2経路の重要性）を確認し、骨格筋運動の強度・モダリティ、さらには骨格筋組織自体の違いは運動筋ニッチの形成に影響を与える可能性を新たに見出した。
なお、COVID-19緊急事態宣言により導入予定していた解析機器の設置が年度内に完了せず、次年度への繰越申請を行った。代替策として、当初予定していなかった凍結切片の免疫組織学的解析などを行うことで、R2年度の研究計画をほぼ達成することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
咬筋咀嚼運動モデルにて見出した「運動筋ニッチ」が、全身性の運動刺激となる走行運動モデルにおいて、複数の後肢骨格筋組織（ヒラメ筋、長指伸筋、大腿四頭筋）でも確認することができた。この研究成果に基づき、R3年度は座骨神経の電気パルス刺激(EPS)により任意の収縮運動刺激を後肢骨格筋組織に負荷する実験系を活用して「運動筋ニッチ」における異種細胞間の機能連携性のメカニズムを詳細に理解することを試みる。本手法では咬筋では実施が困難である骨格筋組織の収縮活動を精密に制御できるのみならず、一個体の左右後肢（運動と対照）を比較解析できるため、簡便で正確な結果を得ることができる。また、本EPS手法により、多光子顕微鏡をもちいて後肢骨格筋（大腿四頭筋）の収縮活動時のライブイメージング解析が可能となる。さらにR3年度は運動依存性に整備される「運動筋ニッチ」が運動効果の発現に寄与する可能性について、後肢骨格筋組織におけるインスリン感受性の亢進作用の有無を調べる。
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Research Products
(10 results)
