2020 Fiscal Year Annual Research Report
脳出血の予後改善を企図した脂溶性ビタミン類強化補給の効果検証
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20H04126
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
香月 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40240733)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / 脳卒中 / 脂溶性ビタミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、有効な治療法の確立されていない脳出血（脳内出血）を対象とし、積極的な栄養学的介入によって予後改善をもたらす手法の提案につながる基礎知見を得ることを目指す。脳出血に伴って生じる機能障害・予後不良の主要因となる病理形成過程（主に好中球や単球／マクロファージの脳内浸潤とそれに付随する脳内の炎症応答ならびに神経軸索路損傷と神経脱落）を抑止することが期待される食事性成分として脂溶性ビタミン類（ビタミンA、DおよびK）に焦点を当て、それらの治療的効用に関する科学的根拠を集積する。本年度は、マウスin vivo脳出血モデルに対するビタミンA（パルミチン酸レチノール）およびビタミンD（コレカルシフェロール）の効果を検証した。ビタミンAおよびビタミンDの投与量をそれぞれ通常摂餌で摂取される量の約20倍および約10倍になるように設定し、出血誘発３時間後から24時間間隔で計３回の経口投与を行った結果、ビタミンAに有意な運動機能改善効果を認めた。一方で、ビタミンDには有意な効果を認めなかった。また、出血誘発３日後の脳組織病理について解析した結果、ビタミンAは軽度ではあるものの有意な神経細胞保護効果を示した。さらに、新生仔ラット脳より作成した大脳皮質・線条体培養組織切片に血中プロテアーゼであるトロンビンを作用させるin vitro脳出血病理実験系において、ビタミンA（レチノール）およびその活性代謝物である全トランスレチノイン酸(ATRA)は、大脳皮質における神経細胞死および線条体の組織萎縮を濃度依存的かつ有意に抑制した。以上の知見は、ビタミンAの強化補給が脳出血に対する新たな治療介入法となる可能性を示している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、ビタミンA群化合物のin vivoでの作用解析がほぼ当初計画の通り進行し、経口摂取によるビタミンAの強化補給が脳出血病態の改善に有効であることを示す興味深い知見を得た。また並行してin vitroでの作用解析も実施し、ビタミンAあるいはその活性代謝物が脳実質細胞に直接作用することによって脳組織保護効果を発揮することを明らかにした。次年度以降も当初計画に従ってビタミンA群化合物の作用機序を多角的なアプローチで解析していく予定である。一方、ビタミンDについてはビタミンAとの比較検討の形で作用を検証したが、採用した投与条件下では有意な効果が認められなかったため、条件を再設定して再検討を行うことを計画している。ビタミンK群化合物については次年度から本格的に検討を開始し、他の脂溶性ビタミン群と同様の実験系を用いた作用解析を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）ビタミンA群化合物の作用検証： ATRA等のレチノイン酸受容体(RAR)作動薬は血球分化に作用を及ぼす可能性があり、またマクロファージや好中球においては異なる表現型を呈する細胞集団の存在が示唆されている。そこでマウスin vivo脳出血病態モデルを用いて、それら骨髄由来細胞の脳出血誘発前後における変化、およびそれに対するATRAやパルミチン酸レチノールの作用についてフローサイトメトリーによる解析を行う。また、培養脳組織切片および培養脳組織切片・HL60細胞共培養系を用い、トロンビンにより誘発される炎症応答や神経細胞死に対するビタミンA関連化合物（Am80、ATRA、レチノールおよびパルミチン酸レチノール）の効果を比較検証する。本年度は、トロンビン刺激後の脳組織内のレチノイン酸結合タンパク質や合成酵素の発現変化についても検討する。さらに、ミクログリア系BV-2細胞を用い、トロンビン誘発性の炎症性サイトカイン・ケモカインの発現に対するレチノールやATRAの作用をAm80と比較検証する。
２）ビタミンD群化合物の作用検証：コレカルシフェロールおよび活性型ビタミンD3（カルシトリオール）の経口投与がin vivo脳出血病態の諸種指標に及ぼす効果を検証する。前年度の検討においてコレカルシフェロールには有意な効果を認めなかったため、投与量や投与タイミング等の条件を変えて検討する。
３）ビタミンK群化合物の作用検証：ビタミンK群化合物は、脂溶性ビタミンでありながらも過剰症を引き起こさないという特徴があり、強化補給の用途に適している。ビタミンK2のうちメナキノン-4は抗炎症作用や核内受容体SXRを介した転写制御機能などの多様な作用が見出されていることから、メナキノン-4を中心にビタミンK2強化補給の脳出血病態に対する効果について、上記と同様のin vivoおよびin vitro実験系を活用した解析に着手する。
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[Journal Article] Differential mode of cholesterol inclusion with 2-hydroxypropyl-cyclodextrins impacts safety margin in treating Niemann-Pick disease type C.2021
Author(s)
Yamada Y, Ishitsuka Y, Kondo Y, Nakahara S, Nishiyama A, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kamei S, Shuto T, Kai H, Hayashino Y, Sugita M, Kikuchi T, Hirata F, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Seki T, Ohta T, Kurauchi Y, Katsuki H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Matsumoto S, Era T, Irie T.
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Journal Title
Br J Pharmacol.
Volume: －
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Intracerebroventricular Treatment with 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Decreased Cerebellar and Hepatic Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B (GPNMB) Expression in Niemann-Pick Disease Type C Model Mice.2021
Author(s)
Fukaura M, Ishitsuka Y, Shirakawa S, Ushihama N, Yamada Y, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Higaki K, Matsuo M, Irie T.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 22
Pages: 452
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A synthetic retinoic acid receptor agonist Am80 ameliorates renal fibrosis via inducing the production of alpha-1-acid glycoprotein.2020
Author(s)
Watanabe H, Bi J, Murata R, Fujimura R, Nishida K, Imafuku T, Nakamura Y, Maeda H, Mukunoki A, Takeo T, Nakagata N, Kurauchi Y, Katsuki H, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10
Pages: 11424
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Treadmill Exercise Suppresses Cognitive Decline and Increases White Matter Oligodendrocyte Precursor Cells in a Mouse Model of Prolonged Cerebral Hypoperfusion.2020
Author(s)
Ohtomo R, Kinoshita K, Ohtomo G, Takase H, Hamanaka G, Washida K, Islam MR, Wrann CD, Katsuki H, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K.
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Journal Title
Transl Stroke Res.
Volume: 11
Pages: 496-502
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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